Examen digital rectal, antígeno prostático específico y ultrasonografía transrectal de próstata para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata.

Dra. Mariela Pow-Sang Godoy (*)

Introducción

El cáncer de próstata es un importante problema de salud. En los Estados Unidos de Norteamérica representa la neoplasia maligna más frecuente en el varón y ocupa el segundo lugar como causa de muerte. En ese país, en 1996 se calcularon 317,000 casosnuevos de cáncer de prostata (1).

En el Perú, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana, ha habido un incremento en la incidencia y en la mortalidad por cáncer de próstata. Se han registrado tres reportes sobre la incidencia de cáncer en Lima Metropolitana: en los años 1969, 1979 y 1991 (2-4). Según éstos, la incidencia de cáncer de próstata por 100,000 habitantes ha sido 5.89, 8.9 y 12.7, respectivamente. La tasa de mortalidad por 100,000 habitantes reportada en 1969 y en 1991 fue, 3.63 y 11.5, respectivamente. Cabe resaltar que estos datos son a nivel de Lima Metropolitana, y no un registro a nivel nacional que nos muestre la real magnitud de este problema de salud en el Perú.

Hay tres formas de reducir la mortalidad por esta neoplasia: disminuir la incidencia, promover la detección temprana y mejorar el tratamiento. De todas éstas, para el cáncer de próstata sólo tenemos disponible la detección temprana que nos permite identificar más varones en etapas tempranas de la enfermedad y que por consiguiente sean curables.

Los pacientes que se presentan para una evaluación urológica de la próstata caen en uno de los cuatro grupos siguientes: 1) síntomas y signos en relación a obstrucción de las vías urinarias; 2) un tacto rectal (TR) de la próstata anormal; 3) síntomas y signos de enfermedad sistémica debida a metástasis; ó 4) elevación del nivel del APE obtenido en estudios de despistaje.

El marcador que actualmente se utiliza para el diagnóstico y el seguimiento de pacientes con cáncer de próstata es el Antígeno Prostático Específico (APE); antiguamente se utilizaba la fosfatasa ácida, dosaje que ha caído en desuso, como veremos más adelante.

Fosfatasas Acidas

Las fosfatasas ácidas son un grupo de enzimas capaces de hidrolizar los ésteres de ácidos ortofosfóricos en un medio ácido. La hidrólisis enzimática resulta en la separación de las uniones oxígeno-fósforo con la liberación de ácido fosfórico.

En el hombre, las fosfatasas ácidas fueron inicialmente demostradas en los eritrocitos en 1924 (5); y en el bazo y el hígado en 1934 (6. Gutman (7) encontró que el líquido seminal eyaculado y la próstata son ricos en fosfatasa ácida. En 1941 Huggins (8) confirmó el trabajo de Gutman, concluyendo también que el crecimiento del epitelio prostático, tanto el normal como el maligno, está bajo control hormonal. La terapia antiandrogénica, ya sea con estrógenos, o la eliminación de testosterona (por castración), disminuyó la actividad del carcinoma prostático y redujo la actividad de la fosfatasa ácida en el suero, y esta disminución se correlacionaba con evidencia clínica y radiográfica de regresión tumoral. Un año después, Sullivan (9) reportó hallazgos similares y concluyó que la fosfatasa ácida podría ser utilizada para la evaluación de pacientes con cáncer de próstata avanzado que eran tratados con terapia antiandrogénica. Estos hallazgos forman la piedra angular de la terapia antiandrogénica para el carcinoma prostático.

Sin embargo, a pesar que la actividad de la fosfatasa ácida tiene su mayor concentración en las células y en las secreciones de la glándula prostática, esta enzima también está presente en los eritrocitos, los leucocitos, plaquetas, hígado, bazo, riñón, y otros tejidos ......

Por otro lado, actualmente se sabe que hay grandes limitaciones en el uso de la fosfatasa ácida prostática (FAP), tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de pacientes con cáncer de próstata. Estas limitaciones incluyen:

1) Interferencia con fosfatasas ácidas de otros tejidos
2) Fluctuación diuma de sus valores, con valores bajos nocturnos (12)
3) Aumento de la FAP por manipulación prostática, incluyendo el examen rectal digital, la cistoscopía y la cateterización uretral
4) Inestabilidad de la enzima, que requiere una (14) recolección y proceso adecuados de la muestra.

Además, hay enfermedades que pueden causar falsos-positivos en la elevación de la FAP. Estas condiciones incluyen, como ya se mencionó, la manipulación prostática; enfermedades prostáticas (prostatitis, infartos prostáticos, retención urinaria y adenoma de la próstata); otras neoplasias (carcinomas con metástasis hepática y/u ósea, mieloma múltiple, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin); enfermedades renales (glomerulonefritis crónica y gota); enfermedades hepáticas (hepatitis, cirrosis y obstrucción del tracto biliar); y otros síndromes (enfermedad de Gaucher e hiperparatiroidismo).

Por lo expuesto, en la actualidad ya no se utiliza la FAP para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata. El único uso que podría tener sería en la identificación de pacientes con enfermedad clínica localizada, pero con enfermedad patológicamente extensa. El resultado sólo ayudaría si el valor se encuentra elevado, pero si el valor es normal, no añade información alguna en la evaluación del paciente con cáncer de próstata.

Antígeno Prostático Especifico

El Antígeno Prostático Específico (APE), es una glicoproteína de 237 aminoácidos (15). El gen que codifica al APE ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2 á 19q13.4) (16) . El APE es sintetizado en el epitelio ductal y en el acini prostático, está localizado dentro de la células en los gránulos y vesículas citoplásmicas, en el retículo endoplásmico, en las vacuolas y gránulos secretorios, y en los cuerpos densos lisosomales (17). El APE produce, en el líquido seminal, licuefacción del coágulo seminal (18).

La vida media del APE se ha determinado en estudios realizados en pacientes que fueron sometidos a prostatectomía radical. Stamey (19) determinó que la vida media del APE es de 2.2 ± 0.8 días; Oesterling (20) calculé que la vida media era un poco mayor: 3.2 ± 0.1 días. Debido a esto, se requiere un mínimo de 2 a 3 semanas para que la concentración del APE llegue a su nadir después de una prostatectomía radical. Por otro lado, Stamey calculó la cantidad de APE producido por cada gramo de tejido prostático hiperplásico, la cual fue 0.31 ± 0.25 ng/ml por gramo de tejido por el método polielonal (método Pros- y de 0.5 E 0.4 ng/ml por el método monoclonal (Hybritech; Tandem-R) (19). Los mismos resultados han sido obtenidos por Lloyd utilizando el método Tandem-R (21) y por Marks utilizando el método Tandem-R e IMX(22).

El dosaje del APE ha revolucionado la detección temprana del cáncer de próstata.

El APE debe determinarse en suero sanguíneo y su valor de tope varia de acuerdo al decenio de edad (23)

Estos valores son:

Factores que contribuyen al aumento de la concentración del APE en el suero

Resección Transuretral (RTU) de Próstata:

Stamey (23) observó un aumento del APE de 53 veces después de RTU de hiperplasia benigna de la próstata, mientras que sólo observó un aumento de 1.25 veces después de RTU de tejido canceroso. Por otro lado, Oesterling reportó una elevación en la concentración del APE en pacientes sometidos a RTU (24) de próstata con la variación media de 5.9 ng/ml .

Prostatitis:

La respuesta inflamatoria a una infección bacteriana o microbacteriana, puede causar escape del APE produciendo una elevación en la concentración sérica (25). Neal (26) evaluó a 5 varones con cuadro de prostatitis aguda, cuyos valores de APE eran entre 4.1 a 80 ng/ml (media 28.5 ng/ml). Después del tratamiento antibacteriano correspondiente y cultivos de control negativos, 4 de los pacientes tenían APE menor de 4 ng/ml y los otros 6 tenían APE elevado; estos 6 pacientes fueron sometidos a biopsia sistemática de próstata por ultrasonografia transrectal (en dos de ellos se diagnosticó adenocarcinoma y los otros cuatro tuvieron diagnóstico patológico de prostatitis aguda o crónica).

Biopsia de Próstata:

Se ha demostrado que el efectuar biopsia de próstata causa una elevación inmediata del nivel del APE sérico, con un incremento medio de 7.9 ng/ml (24, 27).

Retención Urinaria Aguda:

Armitage (28) reportó niveles de APE por arriba de los 10 ng/ml en pacientes con hiperplasia benigna de la próstata y retención urinaria. Semjonow (29) reportó valores de APE 6 veces más altos de lo normal durante la retención urinaria aguda, disminuyendo en 50% el valor del APE 48 horas después del tratamiento de la retención.

Eyaculación:

Recientemente se evaluó el efecto de la eyaculación de 64 varones entre 49 y 75 años de edad (30). En este estudio hubo un incremento del APE en el 87% de los pacientes después de la eyaculación, siendo el incremento del 41% 4% (0.8 1.32 ng/ml) 1 hora posterior a la eyaculación. En estos sujetos el APE disminuyó a niveles normales en 92% a las 24 horas, 97% a las 48 horas, y 100% a la semana.

Factores que no alteran la concentración del APE en el suero

• Tacto Rectal
  
  Hay varios estudios que determinan que el examen digital rectal de la próstata sólo aumenta el APE en 0,4 ng/ml (27,31,32).
  
  
• Masaje Prostático:
  
  También se ha demostrado que el masaje prostático no eleva el APE. De 17 varones con APE normal basal, 1 (6%) presentó nivel anormal posterior al masaje prostático (27).
  
  
• Ultrasonografía Transrectal de Próstata:
  
  Varios estudios demuestran que la ultrasonografia transrectal de próstata no aumenta los niveles del APE (27,32).
  
  
• Cistoscopía:
  
  Oesterling realizó un estudio randomizado en 69 varones que fueron sometidos, un grupo a cistoscopía flexible, otro a cistoscopía rígida y un tercer grupo como control. La variación media del APE sérico fue 0. 1 ng/rnl después de la cistoscopía flexible; 0.05 ng/rnl después de la cistoscopía rígida, y 0.05 ng/ml para el grupo control (24), lo cual demuestra que la cistoscopía no altera el APE en el suero.
  
  
• Ciclismo:
  
  Se ha demostrado que el realizar ciclismo no aumenta la concentración del APE (33).
  
  
• Litotripsia Extracorpórea (LEC) de cálculos en el uréter distal:
  
  De 29 pacientes que fueron sometidos a LEC de cálculos en el uréter distal, 15 presentaron un incremento discreto del valor del APE 120 minutos posteriores al tratamiento, siendo la media 0.07 ng/ml (rango 0.01-0.41 ng/ml). Esto indica que la LEC puede ser realizada en pacientes en riesgo a desarrollar cáncer (34) de próstata sin alterar el valor predictivo del APE .
  
  En resumen, no alteran el valor del antígeno prostático específico: el tacto rectal de la próstata, el masaje prostático, la ultrasonografia transrectal de próstata, la uretrocistoscopía, el realizar ciclismo ni la litotripsia extracorpórea de cálculos localizados en el uréter distal. Las condiciones que sí lo alteran son: la biopsia de próstata, la resección transuretral de próstata, la retención urinaria aguda, la eyaculación y la prostatitis aguda.
  
  En relación al APE, debemos considerar que hay varios estudios que muestran que el APE puede estar en >4 ng/ml en pacientes con hiperplasia benigna (35,36) de la próstata (HBP).

Examen Digital Rectal (EDR)

El EDR, que es simple y barato, tiene sus limitaciones debido principalmente a la falta de sensibilidad y de especificidad. Una induración de la próstata ó un nódulo en la misma es la presentación más frecuente de un cáncer de próstata potencialmente curable "" Muchos varones a quienes se les ha detectado cáncer de próstata por quienes no están familiarizados con los cambios mínimos al EDR, tienen una neoplasia que ya se encuentra fuera de los confines (38) de la glándula prostática. Jewett ' en su estudio clásico, demostró que de las lesiones sospechosas de malignidad al examen clínico, sólo el 50% eran positivas para carcinoma, lo cual demostraba la falta de especificidad del EDR. En un estudio reciente, Brawer (39) ha mostrado la presencia de carcinoma prostático en 1900/4939 pac (39%) con EDR anormal.

El grado de anormalidad encontrado al EDR se correlaciona con el valor predictivo positivo. Catalona (40) ha reportado que cuando el EDR es normal, la biopsia de próstata es negativa; en cambio, si hay induración de la glándula, el 45% es positiva para neoplasia. Hay varios estudios que muestran una gran variabilidad en los porcentajes de detección del cáncer de próstata en pacientes con EDR anormal y biopsia prostática positiva, que va entre 0.2% y 39%, lo cual indica que no todo nódulo es positivo para neoplasia (Tabla 1).

Ultrasonografía Transrectal de Próstata (USTR)

FIGURA 1

PROSTATA

Esquema mostrando la próstata, con sus respecrtivas mitades derecha e izuierd; dividida en base, centro y vértice. Se toma biopsia de cada uno de los segmentos formados, haciendo un total de seis

La pistola automática Biopty, nos permite tomar buenas muestras de la glándula prostática. La biópsia está indicada, como ya se mencionó, cuando se presentan ya sea una anormalidad de la próstata al EDR, un APE elevado, o cuando ambas están anormales (tanto el EDR como el APE). La biopsia sistemática de la próstata consiste en tomar 6 muestras, las cuales se harán dividiendo a la glándula en base, centro y vértice, tanto derecho como izquierdo, tomándose una muestra de cada una de las divisiones formadas, haciendo un total de seis muestras (Fig. l).

La USTR de próstata es la prueba imagenológica óptima para el estudio de la próstata; es un procedimiento simple, que permite una excelente visualización de la glándula prostática. La USTR puede identificar lesiones sospechosas en la próstata que no son palpables. Cooner (42), Lee (44) y Mettlin (48) reportaron un incremento significativo en la detección del carcinoma cuando la USTR fue comparada con el EDR.

Lee (49) nos ha permitido comprender el estudio ultrasonográfico de la próstata al reportar que la presentación más frecuente del carcinoma de próstata es una lesión hipoecogénica en la zona peri férica. En un estudio reciente, en el cual 1001 pacientes fueron sometidos a biopsia de próstata por USTR, se reportó que en 23 de los 253 pacientes (9%) en quienes se detectó cáncer de próstata, el carcinoma se encontraba en lesiones isoecogénicas y 16% en lesiones hípoecogénicas (50). Catalona (41) ha mostrado una detección por USTR de 13. 1 %, al igual que Cooner (42) en un 14.6%. Lo que es preocupante es la falta de especificidad de la USTR. Se ha demostrado que otras patologías pueden dar lesiones hipoecogénicas a la USTR, las cuales incluyen la histología normal, inflamación aguda y crónica de la próstata, neoplasia intraprostática e infartos prostáticos (49). Otros estudios muestran gran variabilidad en los porcentajes de detección del cáncer de próstata en pacientes sometidos a biopsia sistemática de la próstata por USTR; estos valores varían entre 1. 8% y 20.6% (Tabla 2).

Debido a la baja sensibilidad y especificidad de la USTR sola, ésta es inefectiva para el diagnóstico del cáncer de próstata en ausencia de otras anormalidades, ya sea al EDR 6 alteración del APE.

Tomando en cuenta tanto el EDR, como el APE y la USTR, ya sean solas o combinadas, tenemos los resultados para la detección del cáncer de próstata obtenidos en varios estudios (Tabla 3).

A fin de mejorar la especificidad del APE, actualmente se utiliza la densidad del APE (DAPE) y, recientemente, la relación entre el antígeno total y libre.

La densidad del APE (DAPE), propuesta por Benson (56), consiste en la relación que existe entre el APE sérico y el volumen prostático dado por USTR:

DAPE:                 APE            
         Vol. Prostático por USTR

El DAPE nos ayuda especialmente cuando el TR es normal y el APE se encuentra entre 4 y 10 ng/ml. Si el valor del DAPE es >O. 15, se recomienda biopsia de próstata sistemática por USTR. Sin embargo, hay estudios que indican que el DAPE aumenta la sensibilidad y la especificidad para la detección del cáncer de próstata sobre el APE (57- mientras que hay otros que indican que no mejora la sensibilidad, comparado al APE solo Debido a la controversia que hay en el uso del DAPE, actualmente ha caído en desuso.

Antígeno Prostático Específico Libre

El APE inmunoreactivo en el suero se encuentra predominantemente unido al inhibidor de la proteasa -1 antiquimotripsina (AQT), existiendo una fracción libre (APE libre) (62). El APE total, determinado por procedimientos convencionales, está compuesto predominantemente por el APE unido a la AQT (APEAQT) y al APE libre. Estudios recientes muestran que la relación entre el APE libre y total (APE libre dividido entre el APE total) es menor en varones con cáncer de próstata que en hombres con HBP (63).

Para obtener la relación del APE Libre y Total:

Lilja (64) midió la relación del APE libre y total en 86 varones cuyo APE estaba entre 1.0 y 20.0 ng/ml. En este grupo de pacientes no había evidencia de cáncer de próstata en 56 (63%), mientras que 32 pacientes (37%) tuvieron confirmación histológica de cáncer de próstata. Eneste mismo estudio (64), la detección del cáncer de próstata, por unarelación entre el APE libre y total menor del 18%, aumentó la especificidad diagnóstica de 17% a 21%, comparada a si se hubiera tomado en consideración sólo la concentración del APE total en suero.

FIGURA 2

Cortes transversales de 3mm de una próstata.

Se han realizado dos estudios retrospectivos que muestran que utilizando el APE libre en aquellos pacientes cuyo APE se encuentra entre 4 y 10 ng/m1 (la llamada "zona gris") se reduce el número de biopsias negativas realizadas sin comprometer la detección del cáncer. Luderer (66) encontró que el 73% de hombres con cáncer, comparado con el 29% de hombres con HBP y 24% de los controles, tenían la relación del APE libre/APE total menor del 0. 15 (p<0.0001) El reportó que en aquellos pacientes con el APE total entre 4 y 10 ng/ml, la relación del APE libre/APE total sirvió para diferenciar entre aquellos pacientes con patologías benignas de los pacientes con patología maligna de la próstata.

Bangma (66) evaluó la relación entre el APE libre y total cuando el APE total se encuentra entre 4 y 10 ng/ml, determinando que la especificidad aumenta cuando el punto de corte es 0.20 y se combina con un examen digital rectal positivo o anormal, disminuyendo el número de biopsias en 38%, manteniendouna sensibilidaddel 88%.

Finalmente, Morote 167) en un estudio similar al de Bangma(66), evalúa dos puntos de corte de la relación entre el APE libre y total: 20 y 25. La disminución en biopsias negativas fue 36.5 y 26.9%, con una sensibilidad de 77.3% y 95%, respectivamente (65-67).

De estos tres últimos estudios , se determina que el punto de corte de la relación entre el APE libre y total debe ser menor de 20, aumentando la sensibilidad de este estudio para la detección del cáncer de próstata en aquellos pacientes en quienes el APE total se encuentra entre 4 y 10 ng/ml.

En la actualidad, el algoritmo para la detección del cáncer de próstata es el siguiente que se muestra en la tabla 4.

TABLA 4

ALGORITMO PARA PARA LA DETECCIÓN DEL CANCER DE PRÓSTATA (EDR: EXAMEN DIGITAL RECTAL; APE: ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECIFÍCO)

Cortes transversales de 3mm de una próstata.

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(*)Médico Asistente del Departamento de Urología del Instituto de Enfermedades Neoplásicas.