Importancia de los estudios de biodisponibilidad y equivalencia terapéutica en la calidad, y eficacia de los medicamentos

Dr Ramiro Castro de la Mata (*)

Definiciones (OMS 1996)

Biodisponibilidad:

Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria.

Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes cuando: Siendo equivalentes farmacéuticos, sus biodisponibilidades después de la administración de la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos.

Un problema que preocupa a todos aquellos involucrados en la terapia por medicamentos: desde los médicos que los recetan, los farmacéuticos, los fabricantes, las autoridades de Salud y hasta los legisladores es el de saber sí dos preparados farmacéuticos cualesquiera van a tener el mismo efecto terapéutico. La respuesta parece fácil si se trata del mismo preparado, con el mismo nombre, del mismo fabricante, la misma forma farmacéutica y el mismo lote de fabricación. Pero las dudas, justificadas, comienzan a aparecer desde si se trata de lotes diferentes del mismo fabricante hasta si lo hacen diferentes fabricantes con el mismo nombre y la misma formulación y más aún si las formas

farmacéuticas no son idénticas. De allí que se presenten una serie de implicancias que tienen que ver no sólo con la salud del paciente sino con patentes, monopolios, falsificaciones, contrabando, etc.

De allí que puede parecer sorprendente que un problema en apariencia tan sencillo haya dado lugar a que los laboratorios, organismos estatales o internacionales hayan dedicado tiempo y esfuerzo a tratar de definir el problema y encontrar métodos adecuados para establecerlos.

El problema puede describirse como una sucesión de eventos que van desde el proceso de fabricación del medicamento hasta la obtención del efecto en el organismo. Desde el punto de vista del farmacólogo hay que tener en cuenta todo lo que ocurre desde la absorción hasta el efecto final. El enumerarlo nos lleva a apreciar la magnitud del problema y a la necesidad de que se deban efectuar los estudios correspondientes para cada nueva formulación.

Absorción:

El sitio de absorción ofrece tal cantidad de variaciones que, salvo casos especiales, el uso de diferentes vías de administración implica diferencia en la biodisponibilidad. En la vía oral la absorción se efectúa a todo lo largo del aparato digestivo y, tratándose de una misma sustancia pueden influir varios factores:

En preparados sólidos, comprimidos, grajeas, cápsulas, etc. el estado físico de la sustancia, amorfo, cristales, microcristales, la presencia de excipientes, la técnica de elaboración, velocidad de comprensión y su nivel establecen lo que pueden ser enormes diferencias en el tiempo y la concentración en la luz del tubo digestivo lo que va a dar lugar a similares diferencias en la biodisponibilidad.

El tipo de cubierta usado intencionalmente para anular el sabor o impedir la disolución a nivel del estómago puede no ser tomado en cuenta y producir diferencias no deseadas en la absorción.

Variaciones del pH influyen decisivamente en la absorción: ácidos débiles se absorben bien en el medio ácido del estómago, lo contrario ocurre con los alcalinos que lo hacen bien en el medio intestinal. Este es un fenómeno a veces no bien entendido e incluso en una oportunidad las recomendaciones de la OPS para medicamentos básicos o esenciales incluían la administración de aspirina en supositorios para niños lo que podría haber traído consecuencias no muy dificiles de imaginar, no absorción y efecto corrosivo local.

El efecto irritante en el tubo digestivo puede en un inicio aumentar el flujo sanguíneo lo que da lugar a una absorción más rápida, pero si es mas intenso el edema de la mucosa la dificulta.

En la administración por vía oral cobra importancia también la estabilidad de la sustancia en el tracto digestivo así como sus posibles transformaciones.

Una vez absorbida la sustancia alcanza una determinada concentración en el plasma pero esta concentración no representa la concentración efectiva, es decir la que se va a equilibrar con los tejidos, ya que parte de la sustancia es atrapada en las proteínas las que actúan como un depósito temporal. De otro lado la concentración se ve afectada por los órganos de depósito, tejidos grasos, músculos, hígado, huesos e incluso dientes en crecimiento los que atrapan la sustancia y la devuelven más o menos lentamente.

Parte de la sustancia o toda ella es transformada, en el proceso que se llama biotransformación o metabolismo dando lugar a metabolitos que a veces son más activos que la sustancia original o usualmente lo son menos o totalmente inactivos, muchas veces oxidados y conjugados con ácidos como el glucorónico son eliminados más fácilmente.

Si la absorción se ha efectuado en el estómago o intestinos delgado o grueso la circulación portal lleva la sustancia a pasar de primera intención por el hígado donde puede ser biotransformada en una proporción a veces muy grande dependiendo de la sustancia. Si la absorción es a partir de la mucosa oral o por el recto la sustancia no llega directamente al hígado sino luego que haya alcanzado la circulación general.

La sustancia o sus metabolitos disminuyen su concentración en la sangre por la biotransformación o son eliminados por el riñón o pasan a la bilis y de allí al intestino. A veces son reabsorbidos y se establece un circuito eliminación-reabsorción. Tiene implicancia también la eliminación por el sudor, la respiracion, la leche, la descamación e incluso los pelos que son objeto de análisis para detectar intoxicaciones o consumo de sustancias ¡lícitas.

La sustancia libre o sus metabolitos activos pasan al líquido intersticial y allí interactúan con lo que se llaman sus receptores, moléculas de los tejidos o de los agentes infecciosos, parasitarios o de las células tumorales. El término receptor en sentido más restringido se emplea para designar las macromoléculas especializadas en recibir y reconocer los mensajes nerviosos o humorales del proceso de la homeostasis, pero podemos extenderlo a toda molécula que interactúa con la sustancia para iniciar el efecto. En la mayoría de los casos sólo tienen la actividad deseada las moléculas que tienen una disposición estereoquímica definida y sus isómeros pueden ser inactivos tener efectos diferentes e incluso opuestos o actuar como antagonistas. De allí que en la formulación y el control de calidad de los medicamentos hay que poner especial cuidado en este aspecto. Es por ello que a veces hay que recurrir al biodosaje para las determinaciones correspondientes.

El organismo está diseñado de tal manera de mantener, mediante un proceso que Cannon llamó homeostasis, en equilibrio lo que Claudio Bernard llamó el medio interno es por ello que la modificación en el funcionamiento celular que producen las sustancias da lugar a reflejos compensatorios y otros mecanismos de regulación que tratan de mantener el equilibrio homeostático. Los farmacólogos llaman acción a la modificación en los tejidos y efecto a lo que se observa al final. En algunos casos productos de diferente nivel de pureza o que incorporen sustancias diferentes pueden también dar lugar a la activación de mecanismos diferentes que pueden llegar a determinar efectos no necesariamente iguales.

La Farmacopea Norteamericana proporciona guías para efectuar los estudios tendientes a determinar la bioequivalencia y la biodisponibilidad. Sólo vamos a enunciar los procedimientos recomendados ya que la regla de oro en el control de calidad es el trabajar con los manuales originales a la mano y no confiar ni en la memoria ni en referencias de terceros. La Farmacopea señala los detalles y los métodos estadísticos correspondientes y recomienda como metodología general el análisis farmacocinético en estudios de dosis única y dosis múltiple: que en esencia consisten en la determinación de áreas bajo la curva concentración (plasma o sangre) vs tiempo y la concentración máxima, con las variantes correspondientes.

La limitante en todos los estudios de bioequivalencia es el tiempo, el costo y el número de observaciones requeridos. En última instancia los estudios que se efectúan son sólo indicativos de que no exista una falla grosera en la formulación o fabricación. Así por ejemplo la prueba de disolución in vitro no garantiza absorción ni efecto, sólo puede detectar una clase de error que inhabilita al producto. Solo un sistema bien establecido de farmacovigilancia, en éste como en otros casos, es el que podrá dar la respuesta definitiva.

(*)Profesor Principal del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la Universidad Cayetano Heredia. Médico Farmacólogo.