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Hepatitis C Dr. Jorge Ferrandiz Quiróz (*) Concepto El virus de la Hepatitis C (VHC) fue identificado en 1,989 (1). Se utilizaron técnicas de Biología molecular, para aislar, clonar y caracterizar el agente viral de la sangre de chimpancés quienes habían desarrollado Hepatitis crónica, después de haber sido transfundidos con plasma de pacientes con hepatitis crónica no A-no B post transfusional (2). El V-HC es un pequeño virus RNA de cadena simple, que pertenece a la familia de los Flaviviridae. Se han identificado en el genoma viral algunos genes estructurales y no estructurales, dentro del genorna existen regiones variables, conociéndose hasta el momento 6 genotipos de VHC, cada uno de los cuales es el resultado de variaciones en la secuencia de nueleótidos del genorna RNA, inclusive dentro de algunos genotipos existen subtipos (3) (Figura 1) (estructura del genoma). El VHC provoca un proceso inflamatorio y necrótico en el hígado. La presentación clínica aguda de la hepatitis C puede ser similar al de la hepatitis A o B, pero frecuentemente los signos y síntomas clásicos de la Hepatitis están ausentes o son muy leves, sólo un 25% de los pacientes presentan ictericia moderada, síntomas gripales, astenia, artralgias, núalgias o anorexia. Es decir que solo ese porcentaje desarrollan un cuadro compatible con hepatitis aguda, por lo que la mayoría de los pacientes no saben cuando adquirieron el VHC. Aproximadamente un 80% de los pacientes infectados evolucionan a la forma crónica de la enfermedad.
Marcadores de infección del VHC Tests de anticuerpos anti-VHC y RNA-
VHC Ver Tabla 1.
Epidemiologia Prevalencia de la Infección Cerca de 4 millones de Norteamericanos están infectados con el VHC (13-16), es común en afro-americanos, 3,2%, y en hispano americanos 2.1% Según el reporte de la Organización Mundial de la Salud del aflo 1997, En los EEUU la prevalencia global es del 1.8%, en Egipto l8.l%(17-18), en Francía 1.15%, en Brasil 2.6%, en Ecuador 0.7%, En Chile 0.96%. La cifra tan alta de Bolivia 16.3% deja dudas. En este mismo informe Perú no reporta prevalencia, sin embargo después de una revisión realizada por Alejandro Colichón, de las escasas publicaciones nacionales en esta materia, estima que la prevalencia en nuestro país estaría en el orden del 1 a 3% (19). Hay que considerar además que como la gran mayoría de pacientes que se infectan con el HCV están asintomáticos, las cifras reportadas pueden ser significativamente mayores. La epidemiología- y la historia natural de las infecciones por VHC se complican por la existencia de una variedad de genotipos, la prevalencia de cada uno de ellos varía de acuerdo al area geogra ica (20) . Se han identificado 6 genotipos principales de HCV basado en el análisis de la secuencia de nueleótidos de la región NS5. En Egipto el genotipo IV es el más frecuentemente encontrado, en cambio en Europa, EEUU y Sudamérica (Brasil, Argentina, Colombia), El genotipo I, subtipo A es el más frecuente, por otro lado en China y Japón se encuentra el IB. En Perú no se conoce cual es el genotipo que predomina, pero una comunicación preliminar de un estudio que se lleva a cabo actualmente en pacientes con hepatitis crónica C, utilizando Interferón alfa 2B y Ribavirina, indicaría que los genotipos IA, IB y II serían los más frecuentes. Es de suma importancia el conocer el genotipo del VHC, ya que este incide sobre la severidad de la enfermedad y la respuesta a la terapia (21-22). Transmisión y grupos de riesgo La principal forma de transmisión del VHC es el contacto con sangre infectada, Aunque en un 30 a 35% de los pacientes infectados no se logra detenninar como contrajeron el virus. (Estos son los llamados "casos esporádicos") Transfusiones de sangre y derivados Aproximadamente un 25% de los pacientes infectados tienen historia de transfusión sanguínea. + En Hemodialisados Un estudio realizado en Trujillo-Perú, 1,995, en el hospital del Instituto Peruano de Seguridad Social reportó una seropositividad del 34.7%.
Es muy dificil confirmar la transmisión sexual del VHC, aún cuando se conoce que las personas con conducta sexual de alto riesgo tienen una mayor incidencia de infección por VHC que la población general (24-26) . Se recomienda realizar despistaje en las parejas sexuales de los infectados con VHC. La mayoría de las veces los test son negativos. Si el paciente mantiene una relación sexual monogámica, no es necesario que deje sus prácticas sexuales. La transmisión vertical del VHC (madre a hijo recién nacido) es infrecuente, siendo la excepción las mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y posiblemente aquellas con muy altos títulos de RNA VHC. No hay evidencia que el realizar una cesárea reduzca el riesgo de transmisión, tampoco se ha reportado transmisión del VHC por lactancia materna de mujer infectada. El RNA-VHC ha sido identificado en la saliva, orina, semen y líquido ascítico(27-28) , sin embargo la transmisión por estas vías no ha sido bien documentada y establecida. Si se ha documentado transmisión de la infección por mordedura humana. Trabajadores de Salud después del contacto(29) . Un reporte de Australia ha sugerido también que la transmisión del VHC, de paciente a paciente puede ocurrir a través del tubo de anestesia con secreciones respiratorias contaminadas (30) OtrosOtros factores frecuentes de riesgo de adquirir el VHC, son el uso de drogas endovenosas, la inhalación nasal de cocaína, los tatuajes, perforaciones corporales (orificios para aretes), también son un factor de riesgo las curaciones dentales con instrumentos contaminados. Hepatitis aguda C Clínica Periodo de incubación La hepatitis C tiene un periodo de incubación que va en un rango de 6 a 12 semanas, aunque puede ser tan corto como de 2 días a 2 semanas, sobre todo en los casos consecutivos a la administración de factores de coagulación, como el factor VIII. El periodo promedio de incubación es de 8 semanas(31,32) La Hepatitis C aguda puede presentar un cuadro clínico sinular a la hepatitis A o a la hepatitis B. Sin embargo solo un 25% de pacientes desarrolla un cuadro clínico aparente de Hepatitis durante la infección aguda. Cuando esto ocurre puede presentarse fiebre como síntoma prodrómico, y luego síntomas gripales, artralgias, mialgias, hiporexia, fatiga, náuseas, discolifort abdominal, coluria e ictericia. Los síntomas son por lo general mas moderados que los que se presentan con la Hepatitis B o A. Las transaminasas generalmente se elevan entre 200 y 600 Ul /L. El cuadro clínico así como el incremento de las bilirrubinas y transaminasas declinan dentro de las primeras 4 semanas. Las manifestaciones extrahepáticas de autoinmunidad son muy raras durante la infección aguda por VHC, hay reportes de casos ocasionales de urticaria, púrpura, rash cutáneo, artralgia o un síndrome similar a la enfermedad del suero. La hepatitis C fulminante o Insuficiencia hepática Aguda fulminante por virus C, es excepcional. Se han reportado casos en pacientes japoneses (33,34) Los pacientes ancianos, los pacientes imnunocomprometidos o los que reciben inmunosupresión son particularmente susceptibles de presentar esta forma clínica. Hay que recalcar que la gran mayoría de personas que se infectan permanecen totalmente asintomáticas, por lo que "la gran mayoría de pacientes no saben cuando adquirieron el VHC o no saben cuando adquirieron el VHC". Evolución de la Hepatitis aguda C Se pueden considerar 3 categorías (35)- Resolución de la infección: Esto ocurre en aproximadamente un 20% de los pacientes con hepatitis aguda C. Seis meses a un año después de la infección tienen transaminasas normales y desaparecen de la sangre los anticuerpos contra el virus C (anti-HCV) y el RNA-HCV - Niveles de transaminasas normales y RNA-VHC positivo: Esto ocurre en un 20% de los pacientes. Se ha descrito que estos pacientes pueden tener un daño sostenido y progresivo del hígado aún cuando los niveles normales de transaminasas, no lo sugieran. - Niveles de transaminasas elevados y RNA-VHC positivo: Son los que presentan elevaciones fluctuantes de las transaminasas y mantienen positivos los antiVHC y RNA- VHC. Por lo menos un 60% de ellos progresa a Hepatitis crónica C y un porcentaje menor a cirrosis y carcinoma hepatocelular. DiagnósticoEl momento en que se desarrollan anticuerpos contra VHC (anti-VHC) es muy variable, en algunos pacientes aparecen temprano, 2 a 4 semanas después de la infección, mientras que en otros no aparecen hasta meses después de que las transaminasas séricas se elevaron. Algunos pacientes con enfermedad autolimitada pueden no tener nunca anti-VHC. Aunque ellos pueden tener RNA-VHC positivo. Por el momento no es posible tener fácilmente disponible la técnica de PCR (Reacción en cadena de polimerasa) RNA-VHC, por lo que el diagnóstico debe estar basado en todos los criterios disponibles: Clínicos, epidemiológicos y de exclusión (ver Tabla 3).
Criterios de exclusión Descartar:1.Virus de hepatitis A, B y E con IGM específica. Se pueden encontrar algunos hallazgos histológicos en la infección aguda por VHC, pero ninguno es específico, por lo que no se recomienda la biopsia hepática de rutina para el diagnóstico de hepatitis aguda C. Hepatitis crónica C Definición Los pacientes que no normalizan sus transaminasas y no pierden sus anticuerpos serológicos de VHC después de 6 meses de presentado el episodio agudo, son considerados que tienen una infección crónica del VHC. Las fluctuaciones de las transaminasas (característico de la infección crónica por virus C), con periodos de normalización transitoria, pueden causar confusión en el diagnóstico de infección crónica. La hepatitis crónica C puede ocasionar un progresivo daño hepático, aún en ausencia de síntomas, y potencialmente llevar a la cirrosis, insuficiencia hepática, cáncer al hígado y muerte. Generalmente el proceso progresa lentamente. Como ya se ha mencionado la infección con virus C va a la cronicidad en un alto porcentaje de casos (80%), no conociéndose la razón de esto a ciencia cierta. Se ha sugerido 2 posibles factores virales: que la baja replicación del virus C provoque insuficiente inmunoestimulación de la respuesta celular inmune y que la rápida mutación del virus C permita el escape del virus a la estimulación inmune (36). Se han identificado además factores de riesgo de desarrollar hepatitis crónica C:
¿Cómo identificar al paciente infectado crónicamente con virus C?
negativo). El 90% de los casos asociados a transfusiones tienen anti-VHC positivos. En los que están negativos podría ser necesario realizar RNA-VHC. La biopsia hepática puede mostrar una histología característica pero no diagnóstica de hepatitis cronica C. Pudiendo servir para el diagnóstico diferencial con la hepatitis autoinmume y hepatitis crónica B. La identificación de los casos esporádicos de hepatitis crónica C es más dificil. Se le descubre cuando el paciente va a donar sangre, o cuando acude al médico con síntomas no específicos, o cuando en un "chequeo% se le detecta elevación de las transaminasas. El despistaje dentro de los grupos de riesgo también permite, dctectar casos. Clínica La gran mayoría de pacientes con Hepatitis crónica C están asintomáticos o tienen síntomas leves hasta que llegan a los últimos estadios de enfermedad hepática crónica severa y cirrosis, soliendo entonces aparecer ictericia, lo cual es un signo de mal pronóstico. Aproximadamente el 60% de los pacientes con hepatitis crónica están asintornáticos en el momento del diagnóstico, y un 80% a 90% no tienen hallazgos fisicos atribuibles a enfermedad hepática crónica. Dentro de los pacientes que presentan sintomatologia, el síntoma más constante es la fatiga, sin embargo en un estudio en que se comparó la prevalencia de fatiga entre pacientes infectados con VHC, esta fue similar a la observada en una población saludable de voluntarios donantes de sangre(37,38). Progresión de la Hepatitis crónica CLa Hepatitis crónica C es por lo general, una enfermedad de curso lentamente progresivo. La mejoría clinico-histológica puede ocurrir en aproximadamente un 10% de los pacientes y en un 25% de los pacientes la enfermedad tiene un curso no progresivo. Se estima que luego de un periodo de tiempo promedio de 20 años, los pacientes con Hepatitis crónica C progresan a cirrosis en por lo menos un 20% de los casos y que en un periodo de 30 años incrementan significativamente su riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (39-41) . Algunos pacientes sin embargo pueden progresar a la cirrosis en forma más rápida. Un estudio italiano encontró que un 32% de pacientes con hepatitis crónica C postransfusional desarrollaron cirrosis después de 7.5 años de seguimiento (42).
En un estudio japonés que comprendía 15 5 pacientes con Hepatitis crónica C, el 30% progresaron a cirrosis y el 15% a carcinoma hepatocelular después de tiempo de observación (43) promedio de 8 años . Algunos factores tienen influencia sobre la progresión de la enfermedad, entre ellos los pacientes varones infectados muy jóvenes, el tiempo de infectado, la ingesta de alcohol concomitante, el estado inmunológico del huésped, la coinfección con virus B y/o HIV Algunos factores virales también tienen influencia en la progresión, tales como el Genotipo lb, alta carga viral (mayor a 1000,000 de copias m1), y el desarrollo de quasiespecies. Manifestaciones extrahepáticas De la infección por VHC.Se han reconocido algunas manifestaciones hepáticas de la hepatitis C. Se incluye a la artritis, queratoconjuntivitis sicca y sialadenitis linfocítica focal (síndrome de Sjogren)(") pero las más importantes manifestaciones extrahepáticas del VHC son la crioglobulinemia mixta esencial y la glomerulonefritis membrano proliferativa(45,46). Las crioglobulinas son complejos inmunes de partículas de VHC, anticuerpos anti-VHC, inmunoglobulinas, factor reumatoideo y complemento. Estos complejos inmunes son depositados en los glomerulos y en los pequeños capilares de las extretnidades en donde producen vasculitis y neuropatia. Las crioglobulinas son detectadas en alrededor del 30% de los pacientes infectados crónicamente con el VHC. La crioglobulinemia mixta esencial se desarrolla en el 1 % a 2% de los pacientes infectados crónicarnente con el virus C. También se han descrito casos de Porfiria cutánea tarda asociada a la infección (47) crónica . Muchos pacientes con infección del VHC crónica, tienen anticuerpos, como el factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, y anticuerpos antitiroglobulinas, por lo que son inicialmente diagnosticados como portadores de un trastorno auto inmune o del tejido conectivo. Histología Se recomienda realizar biopsia hepática en pacientes en los que se sospecha Hepatitis crónica C, con el objeto de diferenciarla de otras causas de hepatitis y conocer el grado de daño hepático y si hay o no cirrosis. La biopsia hepática (1311) percutánea puede errar en no diagnosticar cirrosis en un 20% de pacientes con enfermedad hepática compensada, por lo que se recomienda realizar biopsia hepática guiada por laparoscopia. En algunos casos un trastomo severo de la coagulación o una marcada dilatación de los conductos biliares intrahepáticos contraindican la B.H. percutánea, en estos casos se recomienda la biopsia transyugular. Hallazgos histológicos en Hepatitis crónica C.Clínicamente la Hepatitis crónica C puede elasificarse en leve, moderada o severa, esto puede correlacionarse con la histología. El sistema más utilizado actualmente que gradúa la hepatitis crónica, es el índice de actividad histológica conocido como el índice de Knodell, en este sistema existe 4 componentes diferentes de las lesiones, a los que se les asigna un score por separado (ver tabla). Si uno suma los scores de los primeros tres componentes del índice de Knodell (48) puede correlacionar la histología con cierta precisión con las definiciones clínicas de Hepatitis crónica: leve, moderada y severa. El cuarto componente: Fibrosis permite realizar el estadiaje de la enfermedad(49). El hallazgo histológico caracteristico de la hepatitis crónica C es la presencia de folículos linfoides en el tracto portal. Hay usualmente necrosis en sacabocado leve y actividad celular lobular, también se observa esteatosis en las 3/4 partes de los pacientes. Mediante técnicas histoquímicas se puede Ver el antígeno VHC y utilizando PCR se puede detectar el RNA-VHC. Ver Tabla 4 y tabla 5. Tratamiento.La terapia ideal para los pacientes con Hepatitis crónica C debería erradicar el virus y curar la enfennedad hepática, si esto no fuera posible, el tratamiento debería conseguir por lo menos convertirlo en un estado portador inactivo, haciendo lenta la progresión de la enfermedad hepática crónica a cirrosis, y reduciendo el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. Los objetivos de la terapia en los pacientes con hepatitis crónica C son:
Mecanismos de daño hepático inducidos por el VHC. No es conocido el mecanismo exacto por el cual el virus C daña el hígado. Aparentemente el virtis es citopático, a diferencia del virus de la hepatitis B, esto esta sustentado por la relación directa que existe entre mayor carga viral e inflamación hepática más severa, sin embargo el análisis de las poblaciones de linfocitos T sugieren que podría haber algún daño mediado por la respuesta ininune el que sería minimizado por factores inherentes al virus, como un bajo nivel de replicación viral, mutación viral, etc (50,51). Criterios para el tratamiento de pacientes con Hepatitis crónica C (52) Los pacientes con VHC tributarios de tratamiento deben cumplir con los siguientes requisitos:
Terapia de Elección Interferón.- (53-56) Los interferones son un grupo de glicoproteinas que tienen actividad antiviral e ffirnunomoduladora. Son producidos por las células del sistema inmunológico como respuesta a los agentes virales, bacterias y otros agentes "extraños". Los interferones inhiben la replicación viral, incrementan la expresión de los antígenos HLA tipo I, aumentan la maduración de las células T citotóxicas y estimulan la actividad de las células T "asesinas". Todas estas acciones promueven la depuración del virus de las células infectadas. Se ha reconocido 3 tipos de interferónes: alfa, beta y garrima. El único intederón aprobado para el tratamiento de la Hepatitis crónica C es el interferón alfa. Factores predictivos de respuesta al tratamiento con Interferón alfa.-
Aproximadamente un 60% de los pacientes con Hepatitis crónica C responden a la Terapia con Interferán alfa, 3 millones de unidades, por inyección subcutánea, 3 veces por setnana, durante seis meses, definida esta respuesta como la normalización de las transaminasas y la negativización del RNA-VHC al final del tratamiento, sin embargo un buen grupo recae y solo un 15 % a 20% tienen una respuesta sostenida, definida como transaminasas normales y RNA-VHC negativo, 6 meses después de terminado el tratamiento. El rango de respuesta se puede incrementar con regímenes de dosis mayores o con tratamientos de mayor duración (hasta 18 meses), pero hay concomitantemente un incremento de los efectos colaterales, del costo del tratamiento y una disminución de la aceptación del paciente. Ribavirina.- (L-B-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4 -triazole-3-carboxamida) Es un nueleósido análogo que inhibe la replicación de numerosos virus, incluyendo el virus C. El tratamiento con ribavirina oral de la infección crónica del virus de la hepatitis C es generalmente bien tolerado por el paciente, pero aunque ocurre respuesta bioquímíca en la mayoría de los pacientes, el efecto sobre la replicación del virus C es pobre. Terapia combinada de Interferón Alfa 2b y Ribavirina (57-60) En los últimos años múltiples estudios han demostrado que la combinación de interferón alfa 2b y ribavirína incrementan los rangos de respuesta sostenida en forma significativa comparando con los rangos de respuesta cuando se utiliza una sola droga, por lo que esta terapia combinada se presenta como la mejor alternativa terapeútica para el importante número de pacientes infectados crónicamente con el virus de la Hepatitis C. Desde fines del año pasado se lleva a cabo en nuestro pais un estudio multicéntrico, Que compara la respuesta al tratamiento combinado de interferón alfa 2b y ribavirina en pacientes con Hepatitis crónica con el mismo tratamiento precedido de un esquema de inducción. Esquema de tratamiento recomendado: Interferón alfa 2b 3 millones de Ul subcutáneo tres veces por semana por 6 meses asociado a ribavirina oral 1,000 mgrs diarios para pacientes que pesan menos de 70 kgrs y 1,200 nigrs para pacientes que pesan más de 70 kgrs en dos dosis también por 6 meses. Si hay respuesta a los 6 meses el tratamiento debería prolongarse hasta los 12 meses. Con este esquema terapéutico los índices de respuesta sostenida alcanzan porcentajes de 50% a 60%. Porque no todos los pacientes con Hepatitis crónica C responden a los tratamientos standard, se ha hecho necesario que se planteen nuevas estrategias terapéuticas. En los últimos años se han reportado tratamientos combinando interferón alfa 2b y Ribavirina precedidos de un esquema de inducción. Estudios basados en la cinética vital han permitido observar que una dosis simple de interferón alfa produce dentro de las 24 horas siguientes una disminución marcada de los niveles circulantes del RNA-VHC, sin embargo estos niveles comienzan a recuperarse 48 horas después de la dosis inicial, lo que hace suponer que una administración diaria inicial de interferón podría conseguir la negativización dc1 RNA VHC del suero, esta es la denominada terapia de inducción. Hay una clara relación directa entre una rápida depuración del RNA-VHC y porcentajes de respuesta sostenida. Objetivos de la terapia.-
La consecuencia de lograr estos objetivos es la prevención de la cirrosis y el carcinoma hepatocelular y consecuentemente una mayor sobrevida. Contraindicaciones de la terapia con Interferón.-
Efectos colaterales del Interferón Frecuentes:
Anemia hemolítica autoinmune.
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(*) Jefe de Unidad de Hígado Hospital Guillermo Almenara. EsSalud. |
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