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proto-enfermedades Dr. Ricardo Subiría Carrillo (*) Resumen Las enfermedades crónicas constituirán la principal causa de discapacidad en el próximo futuro. Un ejemplo típico de ellas -las cardiopatías adquiridas que afectan a los adultos -, suelen ser la consecuencia de la "acumulación" de fenotipos** intermediarios generados por la interacción de factores genéticos y ambientales. Dichos fenotipos intermediarios, una vez activados, se eslabonan hasta constituir un fenotipo complejo que se manifiesta clínicamente como "síndrome", v.gr. isquemia coronaria, cerebral o vascular periférica; hipertensión arterial primaria e insuficiencia cardíaca. Estos síndromes con etiología multifactorial se desarrollan (o se agravan) a partir de una condición morbosa pre-existente, y son más prevenibles que curables. Por ello, la estrategia de salud del futuro se dirigirá a la prevención (y regresión) de "estados patológicos básicos" (proto-enfermedades): la obesidad, la diabetes mellitus2 y la ateroesclerosis, entre otros. Palabras clave: Proto-enfermedades, prevención. Summary According to WHO Report 2001, the chronic illnesses will be the main causes of discapacity in the near future. As common examples of them, some acquired cardiopathies are the consequences of the "gathering" (during years) of intermediary phenotypes**, due to the interaction between genetics and environmental factors. Such intermediary phenotypes, once activated, eventuallly will form a clinic phenotype- eg. coronary, cerebral or peripheral ischemia, hypertension and cardiac failure-. These syndromes (its etiology being multifactorial, and currently not totally known) are more preventible than curable. So, the goal in health care must be the prevention (or regression) of "proto-illnesses", such as: obesity, diabetes mellitus [DM2] and atherosclerosis. (Population at risk for DM2 will be the principal target). Key words: Proto-illnesses, prevention. Según pronostica la OMS, hacia el año 2020 las enfermedades crónicas serán la principal causa de discapacidad en todo el mundo (1,2). Entre ellas, las enfermedades cardiovasculares -principalmente las de etiología ateroesclerótica-, constituyen ya la principal causa de morbilidad y mortalidad en América Latina (3) (y también en el Perú constituyen, hoy, la mayor causa de mortalidad (4)). Otras dos enfermedades surgen como amenazas mayores: la Diabetes Mellitus2 (5) y la Obesidad (6). A medida que se profundiza en la investigación acerca de las causas de las enfermedades crónicas, se descubre nuevos mecanismos fisiopatológicos que forman parte de la historia natural de las mismas. La Medicina, en la búsqueda de las causas de diversos procesos patológicos, históricamente ha seguido una tendencia reduccionista, en cuanto a que ha evolucionado del estudio de sistemas, aparatos y órganos, hacia la Genética, la Biología celular y, recientemente, a una derivación de aquélla: la prote- ómica***(7). La Biomedicina estudia actualmente las interacciones que ocurren entre los genes y las proteínas codificadas por éstos (un mismo gen puede codificar diferentes proteínas); se generan así múltiples fenotipos**(8). Como ejemplo de dicha tendencia reduccionista, cabe indicar que hasta 1980 prevaleció el concepto de que el corazón es una bomba, y el aparato circulatorio un sistema de tubos destinados a transportar la sangre; es decir, un concepto mecánico simple. Sin embargo, con el re- conocimiento de las funciones del endotelio (9) se ha ge- nerado un gran caudal de conocimientos acerca de su morfología; así como acerca de las proteínas que produce, cuyos efectos determinan la modulación de importantes funciones: vasodilatadora, anti-coagulante, pro-fibrinolítica, pro-desagregante plaquetaria, etc., (y viceversa), según que su condición sea normo o disfuncionante. El notable desarrollo de la investigación biomédica es posible, en gran medida, debido al progreso de la 'nanotecnología' (la ciencia que estudia, identifica y mide lo ultradiminuto (10). Fenotipos intermediarios y proto-enfermedades Fenómenos similares a los recién descritos ocurren en diversos tejidos. Es decir: los genes, bajo estímulos del ambiente (estrés, alimentos, bebidas alcohólicas, hábito de fumar cigarrillos, medicamentos, etc.), codifican proteínas específicas, que se expresan como fenotipos intermediarios, los cuales, a su vez, forman parte de cadenas complejas (v.gr., los fenotipos: 'resistencia a la insulina', 'incremento de renina-angiotensina', 'hiperadrenérgico', 'hipersensibilidad al sodio', etc., son algunos de los que participan, aislada o conjuntamente, en un fenotipo más complejo (clínicamente reconocible) la hipertensión arterial primaria (11). La biomedicina continúa descubriendo fenotipos intermediarios que forman parte de cadenas complejas que, a su vez, eclosionan en síndromes clínicos. Hacia los años 1980 los médicos asumimos la severidad de un síndrome en el cual coexisten cuatro fenotipos clínicos: obesidad central, hipertensión arterial, trigliceridemia y resistencia a la insulina. Hoy sabemos que más fenotipos intermediarios -a saber: hiperglicemia, incremento del LDL, decremento del HDL, y aún Diabetes Mellitus 2 (DM2)-, suelen asociarse al síndrome ori- ginalmente descrito. Este síndrome metabólico complejo ha adquirido tal relevancia clínica, que limitar la intervención médica a la disminución de LDL e incremento de HDL -como meta para prevenir o hacer regresionar la ateroesclerosis-, es tomar en cuenta sólo una parte de la historia: el síndrome descrito líneas arriba encarna el riesgo más alto para desarrollar enfermedad y eventos coronarios (12). Conviene indicar, en este punto, que los logros en el campo del Genoma Humano son aún incipientes. La competencia entablada para elaborar los mapas del genoma ha tenido éxito en decodificar la secuencia del ADN, pero está por completarse la tarea principal: definir cuál es la proteína(s) codificada por cada gen, y descubrir qué papel desempeña cada una de ellas para generar una enfermedad. Importantes consecuencias derivarán de tales in- vestigaciones: de una parte, se descubrirá mecanismos etiopatogénicos adicionales; y, de otra, se posibilitará la elaboración de fármacos diseñados específicamente para corregir/eliminar fenotipos intermediarios que actúan como promotores de enfermedad. Estos fenotipos intermediarios modulan o cesan su actividad según los estímulos del ambiente (incluyendo los fármacos); además, interactúan entre ellos y pueden formar nuevos fenotipos. Como resultado de los avances en el conocimiento de los procesos biológicos, enfermedades antes consideradas como entidades con factores etiopatogénicos claramente definidos -pero que, ahora se sabe, no han sido aún totalmente identificados- han devenido en condiciones patológicas básicas (proto-enfermedades). En esta categoría se hallan la DM2, la hipertensión arterial primaria, la insuficiencia cardíaca, la isquemia corona- ria/cerebral/periférica, las dislipidemias, la osteoporosis, la poliposis del colon, y algunas otras condiciones morbo-sas (13). Las entidades descritas en el párrafo anterior constituyen fenotipos clínicos que generalmente se desarrollan a partir de un fenotipo pre-existente, y evolucionan hacia otro de mayor severidad -(por ejemplo, a partir del fenotipo clínico índice de masa corporal [IMC] =>30 suele generarse nuevos fenotipos intermediarios que, a su vez, pueden dar origen a hipertensión arterial, diabetes mellitus2 y fenómenos de aterotrombosis). De otra parte, dichos fenotipos clínicos -la obesidad, la DM2 y la ateroesclerosis- constituyen el 'cimiento' sobre el cual se generan 'nuevos' fenotipos que eclosionan en entidades clínicas de mayor gravedad (v.gr. insuficiencia renal severa y retinopatía diabéticas, isquemia e infarto, etc.). Además, las proto-enfermedades suelen asociarse en co-morbilidad, y tienen la propiedad de 'convocar' otras condiciones morbosas que no causan síntomas durante años, pero cuya historia natural cuando no es modificada favorablemente desemboca en patologías graves. El tratamiento de éstas suele durar de por vida y su evolución es a menudo interrumpida por accidentes y eventos finales (14,15). Las poblaciones en riesgo para sufrir de males generados a partir de una 'proto-enfermedad pre-existente', son personas en la edad media y adultos mayores. Hace tiempo que los clínicos han advertido el ominoso pronóstico que las acompaña. Por lo tanto, la estrategia para prevenirlas apunta a la estratificación del riesgo y seleccionar a los individuos expuestos a mayor riesgo, para aplicar en ellos eficaces medidas de prevención primaria o secundaria. Las 'proto-enfermedades', objetivos de la prevención Infortunadamente, aún estamos distantes de alcanzar el éxito en la prevención de las entidades patológicas básicas. Así, por lo que concierne al control de la hipertensión arterial primaria, aun subsiste una brecha importante entre lo logrado y lo que podríamos lograr: un porcentaje importante de hipertensos ignora su enfermedad, y sólo 20% de los que reciben tratamiento, mantienen la hipertensión controlada (16). Las autoridades en hipertensión arterial afirman que la prioridad en la agenda para lograr su control debe dirigirse a la prevención primaria de la misma (17,18). Situación similar ocurre también en la atención de los pacientes diabéticos (5). Y con respecto a la obesidad -cuya incidencia actual alcanza perfiles de epidemia mundial- su pronóstico es sombrío; hace falta intensificar la educación (6) en todos los niveles sociales, y aprobar leyes que obliguen a especificar la composición de los alimentos procesados. El reto que plantean las enfermedades crónicas -y que puede llegar a ser abrumador en el futuro- demanda la intervención decidida de los médicos. Desde el punto de vista terapéutico disponemos actualmente de algunos fármacos que directamente modulan o inhiben ciertos fenotipos intermediarios adversos; y se avizora la época en que los tratamientos (médicos y quirúrgicos) se ajustarán a las necesidades individuales. Lo logrado hasta ahora, sin embargo, no es suficiente. Las evidencias apuntan a la obesidad (especialmente el exceso de grasa visceral) y la DM2 como el 'blanco' principal para la prevención (5,14). La DM2, en fase avanzada de su historia natural, adquiere las características de síndrome metabólico complejo, y se convierte en severo riesgo -paralelo e independiente- para desencadenar síndromes coronarios agudos y accidentes cerebro-vasculares (sobre todo en las mujeres). Según el Dr. Scott Grundy (Profesor de la Universidad de Texas (Dallas) y Presidente del Panel sobre Educación en Colesterol (12)), los pacientes diabéticos -aun sin tener antecedentes de algún evento coronario- deben ser tratados como enfermos coronarios. Es seguro que en el futuro una función relevante del médico consistirá en la prevención de la obesidad, la DM2 y la hipertensión arterial primaria. Es tan imperiosa la necesidad de motivar a los pacientes para que adhieran fielmente al tratamiento, que para muchos clínicos lograr dicha adhesión es más importante que mejorar los tratamientos biomédicos (15,16). De otra parte, no parece congruente que mientras la investigación biomédica explora acuciosamente lo ultramicroscópico, la práctica de la medicina tiende a privilegiar los 'grandes' números. En efecto, las pautas que regulan actualmente la práctica de la medicina privilegian -como guías- los resultados estadísticos obtenidos a partir de ensayos clínicos en grandes poblaciones. Mediante algoritmos, protocolos, consensos y meta-análisis, dichos resultados estadísticos se traspolan a la atención del paciente individual. De esta manera el ejercicio de la medicina está deviniendo dogmático; y los profesionales nos estamos distanciando de la visión integral del paciente individual. Es evidente que el riesgo de morbi-mortalidad que se cierne sobre cada paciente depende de cuántos y cuán severos son sus factores de riesgo. Por lo tanto no parece lógico aplicar determinados patrones de intervención médica (definidos a partir de datos estadísticos obtenidos en poblaciones) a individuos que, si bien están 'homologados' por la misma etiqueta diagnóstica, sin embargo presentan diferentes factores de riesgo. Si algún cambio es urgente en la actitud de los médicos, éste consiste en retomar el enfoque holístico (integral) frente al individuo doliente que tenemos delante. Tan importante como ser eficientes en diagnosticar la afección degenerativa que aqueja al paciente es explorar e identificar los factores de riesgo que éste presenta. La visión integral nos permite diseñar un tratamiento personalizado y lograr la reducción de los factores de riesgo. Precisamente en este punto son útiles los conceptos de 'proto-enfermedad' y de 'acumulación de fenotipos'. Dichos conceptos conllevan una imagen que sirve para recordarnos la multifactorialidad de las enfermedades crónicas/degenerativas, la secuencia de alteraciones que eslabonan su historia natural, y su ominoso pronóstico a mediano/largo plazo; metáfora que es útil también para explicar al paciente, de manera sencilla, la naturaleza del mal que lo aqueja.
(*) Miembro de Número de la Academia Nacional de Medicina. Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Cardiología. |