Intestino irritable: Fisiopatología

Dr. César Soriano Alvarez (*)

Fisiopatología

Hasta hace poco tiempo los conocimientos no permitían un concepto integrado de la fisiopatología del Síndrome del Intestino Irritable (SII) o lo hacía menos comprensible. Sin embargo, con el desarrollo de nuevas técnicas de estudio (Tomografía con Emisión de positrones, Resonancia Magnética Funcional, Magnetoencefalografía, Potenciales Evocados Somatosensoriales, Planimetría por Impedancia, Barostato, conocimiento de neuromediadores de la hipersensibilidad visceral, etc.) a la fecha se tiene una concepción más clara de tan complejo síndrome.

Antes de la década del setenta dominaba el concepto de las alteraciones de la función motora en el SII. A partir de entonces, se incluye el concepto de hipersensibilidad visceral; posteriormente se agregan los conocimientos de la interacción del eje cerebro-intestino y últimamente se reconoce el rol de la 5-Hidroxitriptamina (5-HT) como mediador hormonal de la motilidad gastrointestinal y de la hipersensibilidad visceral (1, 2).

Por estas razones, hoy en día es ampliamente aceptado y se encuentra bien fundamentado el concepto de que en la mayor parte de pacientes con SSI existe una hipermotilidad intestinal asociada a hipersensibilidad visceral junto a molestias y dolor de diversas intensidades como producto de un incremento en la percepción de los eventos mecánicos que ocurren en el tracto digestivo en comparación con los individuos sanos.

A éstos se agregan los factores psicosociales interactuando con ellos. Últimamente se asume que la disfunción podría ser subsecuente a una gastroenteritis aguda, probablemente por una actividad inflamatoria o inmunológica persistente y de bajo grado (3).

Bases anátomo-fisiológicas

En el tubo digestivo el sistema nervioso autonómico está representado por los sistemas nerviosos parasimpático, simpático y el sistema nervioso entérico (SNE).

Sistema nervioso entérico, motilidad y neurotrasmisores

El SNE es considerado un sistema semiautónomo encargado de controlar las funciones de motilidad y secreciones del intestino (4). Su actividad puede ser modificada por los sistemas nervioso parasimpático y simpático pero, mantiene un nivel de independencia o autonomía y una distribución "jerárquica " de sus funciones.

El Dr. Gershon define al SNE como el "segundo cerebro" o cerebro intestinal (5). El SNE estructuralmente y en su parte neuroquímica actúa como un cerebro independiente, en el cual el conjunto de microcircuitos que llevan neurotrasmisores y neuromoduladores actúan independientemente o en su defecto, a través del sistema nervioso periférico. El reconocimiento de éste, fundamenta el desarrollo de terapias efectivas para su mejor funcionamiento en las enfermedades del intestino.

El campo de los neurogastroenterólogos se inicia a partir del siglo XIX con los trabajos pioneros de los investigadores ingleses William M. Baylis y Ernest H. Starling quienes demostraron que la aplicación de presiones en el lúmen intestinal en perros anestesiados resultaban en una contracción oral y en relajación anal, definiendo a éstas como ondas propulsivas (la cual la refieren como la ley del intestino) y denominadas actualmente como ondas peristálticas. Así concluyen estos dos investigadores que el sistema nervioso entérico posee una actividad neuronal independiente del sistema nervioso central (6).

Hasta 1967 se identificaba a la epinefrina y a la acetilcolina como los únicos neurotransmisores que actuaban a través del sistema simpático y parasimpático respectivamente, apareciendo entonces un tercer neurotransmisor denominado serotonina y agregándose en la actualidad neurotransmisores como el óxido nítrico, el péptido vasoactivo intestinal, colecistoquinina, sustancia P, opiodes, péptido relacionado al gen de la calcitonina, etc.

Pero, que es la serotonina?. Es la 5-hidroxitriptamina (5-HT), similar a la histamina y está ampliamente distribuida en el reino animal y vegetal. Se le encuentra en vertebrados, moluscos, artrópodos, etc. y en algunas frutas comestibles, nueces, etc. También está presente en numerosos venenos incluyendo aquellos tan comunes como el de la picadura producida por ortiga, avispas y escorpiones (7). En el ser humano, la serotonina es un importante neurotransmisor del cerebro y ha sido relevante en el conocimiento de la depresión, migraña y otras alteraciones neurosiquiátricas. Se estima que el 95% de la serotonina corporal se encuentra en el tracto gastrointestinal en las células enterocromafines (90%) y en las neuronas entéricas (10%); el 5% restante es encontrado en el cerebro. Se estima que el total de serotonina corporal es de cerca de 10 mgrs. (8, 9).
En la década pasada, los antagonistas de la serotonina han sido usados en el tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia, y algunos agonistas como drogas procinéticas.

En el intestino, cuando la serotonina es liberada por las células enterocromafines se da origen a una diversidad de funciones motoras y sensoriales en el tracto gastrointestinal a través de neuronas del plexo submucoso y mientérico, los que responden a la 5-HT a través de una variedad de receptores serotoninérgicos (Fig.1). La 5-HT inicia respuestas tan diversas como naúseas, vómitos, secreción intestinal y peristalsis, por tanto su rol en la fisiología intestinal es la de un neurotransmisor (10, 11).

FIGURA 1

* Neurona motora colinérgica excitatoria ** Neurona motora nitrérgica inhibitoria El esquema muestra los principales roles de los receptores de serotonina en el tracto E.1. la 5-HT estimula a los receptores 5-HT3 ó 5-HT4d de las neuronas colinérgicos entéricas para liberar acetil-colina (AC) resultando en contracción del músculo liso. La 5-HT4, 5-HT1a ó 5-HT1d de las neuronas inhibitorias entéricas o nitrérgicas para liberar óxido nítrico (ON) y resultar en relajación del músculo liso.

Gershon (11) fue el primero en sugerir que la serotonina podría ser un transmisor en el intestino y que la 5-HT es la responsable en la inducción de potenciales postsinápticos excitatorios lentos registrados en las neuronas entéricas, así como también juegan un rol menor como transmisor de potenciales postsinápticos excitatorios rápidos. En estudios fisiológicos del músculo liso intestinal, la 5-HT puede hacer contraer o relajar el intestino dependiendo de las condiciones experimentales.

La 5-HT activa tanto la neurona motora intrínseca excitatoria e inhibitoria. Así, puede estimular neuronas colinérgicas para liberar acetil colina resultando en una contracción del músculo liso o por el contrario, estimular neuronas nitrérgicas inhibitorias para liberar óxido nítricolo cual resultará en la relajación de la musculatura lisa.

La 5-HT ha demostrado participar en la transducción sensorial desde la mucosa (Fig. 2). Cuando hay un incremento de la presión intraluminal, el SNE "detecta" se produce un mecanismo transepitelial por el cual las células enterocromafines liberan 5-HT y éste se comporta como una molécula o señal química con el objetivo de estimular terminaciones nerviosas de la pared intestinal (fibras nerviosas aferentes vagales e intrínsecas). Estas últimas inician el reflejo peristáltico (Fig. 2) (12).

Una estimulación de la mucosa, tal como un golpe o presión, activa la 5-HT de las neuronas aferentes intrínsecas en el plexo submucoso; este efecto está incrementado por los inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina, como la fluoxetina, la cual inhibe la captación mucosa de 5-HT (13).

Las funciones de las células enterocromafines todavía no han sido definitivamente establecidas. Una hipótesis es que juegan un rol paracrino, regulando la tasa de proliferación de los enterocitos vecinos por secreción de 5-HT. Una segunda hipótesis postula una función de tipo neurocrina, por la cual, estas células son transductoras sensoriales que responden al incremento de la presión (o distorsión del vello), por secreción de 5-HT, la cual activaría a las neurona serotoninérgicas de la submucosa (Fig. 2). La 5-HT provoca contracciones de las células musculares lisas del intestino ya sea por estimulación de los receptores 5-HT3 de las células nerviosas o de los receptores 5-HT2 del músculo (13).

FIGURA 2

El esquema muestra los principales roles de los receptores de serotonina en el tracto gastrointestinal. Cuando el intestino es estimulado, por ejemplo: merementando la presión intraluminal la 5-HT es liberada para cumplir con su función sensorial desde las células enterocromatines de la mucosa y así estimula a las neuronas aferentes primarias intrínsecas vía los receptores 5-HT4 juegan así el rol de un marcador molecular, finalmente son estimulados los aferentes intrínsecos. Los receptores 5-HT3 viscerales (vagal) están también presentes en los aferentes viscerales (vagal) y en los núcleos del tallo cerebral. Estos aferentes están comprometidos en los vómitos inducidos por la quimioterapia.

La serotonina es también un potente secretagogo intestinal. No están aclarados los mecanismos por los cuales la serotonina induce la secreción intestinal. Un receptor 5-HT2 localizado en la mucosa está comprometido en el transporte electrolítico intestinal estimulado por la serotonina (Fig. 3). Se ha demostrado su compromiso en la secreción de electrolitos y fluidos en la diarrea producida por la toxina del cólera (14) y en fisiopatología de la diarrea por carcinoide (15).

FIGURA 3

Tipos y subtipos de receptores de la serotonina

Hay varios subtipos de receptores de la 5-HT y se encuentran en las neuronas entéricas, en las células enterocromafines, en el músculo liso gastrointestinal y probablemente en los enterocitos y en el tejido inmune (16).

A través de técnicas combinadas farmacológicas y de clonación molecular hasta ahora se han identificado siete tipos de familias y múltiples subtipos de receptores de 5-HT (17).

En el tracto gastrointestinal, los subtipos 5-HT 3 y 5-HT4 parecen ser los más importantes, pues están relacionados con los efectos que la 5-HT ejerce sobre la motilidad y la sensibilidad visceral.

Los receptores de 5-HT3 activados van a ejercer un efecto modulador sobre la sensibilidad dolorosa visceral y la motilidad. Por esta razón, los antagonistas de estos receptores disminuyen la reactividad sensorial entérica y consecuentemente reducen el dolor en el SII (17).

Por otro lado, la activación de los receptores 5-HT4 incrementa el tono muscular liso, la secreción de electrolitos y el reflejo peristáltico, con lo cual influyen en un aumento del volumen y frecuencia defecatoria, así como la urgencia para defecar de los pacientes con SII.

Hipersensibilidad visceral

Como ya se dijo anteriormente, el SII está asociado en algunos pacientes con tránsito gastrointestinal alterado, con una variedad de anormalidades manométricas del intestino delgado y grueso, sensibilidad visceral aumentada y aspectos psicológicos que incluyen ansiedad y depresión. El rol de la hipersensibilidad visceral en el SII ha merecido mucha atención últimamente (18-20).

Existen otros síndromes funcionales digestivos relacionados con hipersensibilidad visceral como el dolor toráxico no cardiaco, la dispepsia no ulcerosa, la proctalgia fugaz, la coxigodinia, etc. y otros no digestivos como la fibromialgia, síndrome migrañoso, dolor ginecológico, dispareumia, dismenorrea, cistitis intersticial, etc; por el cual, muchos pacientes, en especial de sexo femenino asocian o alternan estas entidades al SII (21).

Los centros del sistema nervioso central modulan periféricamente la actividad motora y sensorial del intestino (y viceversa) a través de los neurotransmisores. Por tanto los síntomas gastrointestinales pueden ser el resultado de la desregulación de la mediación del eje cerebro-intestino (22).

Las encefalinas, la sustancia P, el péptido relacionado al gen de la calcitonina, el óxido nítrico, la 5-HT, la colecistoquinina y otras sustancias influyen en la sensibilidad dolorosa, la motilidad gastrointestinal, el comportamiento emocional y la inmunidad (20).

Para comprobar la hipótesis de que la 5-HT está comprometida en la etiología del SII , Bearcroft y cols. (23) midieron los niveles plasmáticos de 5-HT en pacientes con SII con predominancia de diarrea, encontrando altos niveles de liberación post-prandial de 5-HT en el plasma de estos pacientes en comparación con los controles sanos, sugiriendo un posible rol de la 5-HT en los síntomas post-prandiales.

En este sentido es bueno tocar el rol atribuible hoy a una gastroenteritis infecciosa previa que parece ser un factor precipitante en alrededor de un tercio de los pacientes con SII (24, 25).

Ante la inflamación, se generan una serie de sustancias químicas que van a tener diferentes efectos ante las neuronas sensoriales ya sea activándolas, sensibilizándolas, esto es, incrementando su respuesta a la estimulación y, alterándolas en su estructura. Este fenómeno es denominado neuroplasticidad y se produce cuando un estímulo repetido incrementa la respuesta de la neurona de segundo orden de manera prolongada produciéndose cambios que pueden hacerse casi permanentes en la fisiología de la médula espinal. Este fenómeno tiene una serie de consecuencias:

- Permiten su estimulación por estímulos que normalmente no son dolorosos: Alodinia.
· Incremento de la respuesta a un estímulo nóxico : hiperalgesia. (20).

Los estudios efectuados en animales sustentan la hipótesis de que la inflamación previa podría producir una disfunción neuromuscular continua en el intestino. En consecuencia, una inflamación leve en la mucosa podría perturbar el funcionamiento neuromuscular localmente y en lugares remotos sin inflamación. La disfunción podría persistir después de la reducción de la inflamación en la mucosa. Los estudios clínicos efectuados en brotes de intoxicación alimentaria indican que la prevalencia de dicha condición en la población es 15% (26,-28).

Sin embargo, no hay lesiones identificables de inflamación en las biopsias colónicas o rectales de rutina en pacientes con SII. Los experimentos muestran una mayor expresión de "marcadores inflamatorios" y son considerados mediadores putativos de la disfunción neuromuscular entérica en la inflamación: citoquinas (IL-1, IL-6, TNF- alfa, LIF), mediadores lipídicos (PG-E2, leucotrieno-D4, PAF), factores de crecimiento (factor de crecimiento neural), otros como el óxido nítrico (29).

En resumen, el inicio del SII en algunos pacientes es agudo. Estos hallazgos favorecerían el uso de nuevos enfoques terapéuticos .

Rol de la hipersensibilidad intestinal

La hipótesis de que la molestia "funcional" debe originarse desde un bajo umbral sensorial fue planteada hace más o menos 20 años. Desde entonces existe un gran número de estudios que han confirmado que la distensión rectal crea una sensación de dolor en pacientes con SII con volúmenes menores que en controles sanos (21).

Es interesante observar que esta hipersensibilidad puede también comprometer al esófago y por lo tanto quizá represente un desorden generalizado del tracto gastrointestinal o de la inervación. La hiperalgesia no se extiende a la percepción somática dolorosa.

Las mediciones no sólo están influidas por la calidad del material del balón distendible sino también y de modo más importante, por la forma como se incrementa el volumen. Un incremento continuo del volumen podría inducir a la acomodación del recto, en cambio, una distensión intermitente no.

A los pacientes con SII que se quejaron de diarrea se les encontró ser más sensibles a la distensión rectal, mientras que aquellos que se quejaban de constipación tendieron a ser menos sensibles. Sin embargo, esta distinción no es infalible y no debe permitir una diferenciación entre pacientes con SII y normales, o entre pacientes con predominancia de diarrea y constipación (30-32).
La hipersensibilidad del intestino puede nacer de diferentes estructuras nerviosas asociadas con la experiencia consciente del estímulo, tales como:

- Receptores de la mucosa
- Receptores de la pared intestinal
- Aferentes intestinales
- Mecanismos centrales
- Cambios del humor

Existen estímulos químicos locales que pueden provocar incremento de la motilidad en los pacientes con SII: ácidos grasos de cadena corta, productos finales de la degradación de la fibra dietaria en el colon, ácidos biliares, etc. (33).

Rol de la hipersensibilidad del sistema nervioso central

La hipersensibilidad puede ocurrir tanto en el sistema nervioso central y periférico. Aquí las alteraciones de la médula espinal y del cerebro pueden ser distinguidos.

La evidencia para demostrar la hipersensibilidad de los aferentes esplácnicos lumbares en pacientes con SII se logra por la incapacidad del recto (aplicado con lidocaína) para la percepción de la humedad rectal en respuesta a la distensión con vaciamiento lento.

A nivel cerebral, puede demostrarse usando la tomografía por emisión de positrones, en donde se aprecia cambios de tipo diferente actividad cerebral regional entre pacientes con SII y controles (34).

Rasgos psiquiátricos y psicológicos

Los factores psicológicos parecen ejercer una fuerte influencia en algunos pacientes con SII. La tensión y las emociones alteran la motilidad del intestino delgado y del colon y no menos del 50% reportan un episodio agudo de estrés precediendo al inicio de la condición o muchos pacientes reportan que el estrés empeora sus síntomas, y los pacientes con SII experimentan más eventos de estrés en su vida respecto a otros (35, 36).

El psiquismo y la función gastrointestinal pueden actuar en más de un nivel. La intensidad de un estímulo puede ser incrementada o disminuida en el nivel espinal por vía descendente o por inhibición desde el cerebro y tal incremento puede ocurrir en algún porcentaje de pacientes con SII (37). Es razonable que los aferentes puedan favorecer de este modo sensitivo, que estímulos fisiológicos sean experimentados como dolor (alodinia). Un ejemplo fácil de referir como problema de tipo central puede ser una persona ansiosa con temor a tener una seria enfermedad, por ejemplo el cáncer.

Muchos autores han encontrado diferencias entre los pacientes con SII y controles, por diferentes rasgos psicológicos, tales como distress somático, ansiedad, depresión, dificultades del sueño, propensión a la fatiga, sentimientos hostiles y tristeza.
Por último, los individuos que reportan abuso físico o sexual tienen mayor probabilidad con respecto a otros de tener síntomas de intestino irritable (38); sin embargo, su rol en el desarrollo de los desórdenes gastrointestinales funcionales es controversial.

Conclusiones

Al momento actual y a la luz de lo descrito anteriormente podemos concluir que los mecanismos fisiopatológicos mejor reconocidos en el SII, son:

-Motilidad anormal: hiperreactividad del músculo liso, caracterizada por una exagerada respuesta motora por una variedad de eventos provocativos.
-Hipersensibilidad visceral
-Desregulación del sistema nervioso autonómico.
-Anormalidades en los niveles de los neurotransmisores tales como la serotonina (5-HT) o de los receptores para estos neurotransmisores.
-Sostenida activación del sistema inmune después de infección, estrés u otros factores sicológicos.

Estos mecanismos pueden ocurrir interactuando entre ellos y no son excluyentes entre si.

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(*) Jefe de Servicio de Gastroenterología, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud. Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.