DERMATOLOGÍA (Segunda Parte)

Nuevas enfermedades dermatológicas inducidas por virus

Dr. Francisco Bravo Puccio (*)

Dentro de la amplia gama de enfermedades dermatológicas inducidas por virus, algunas son nuevas y otras, aunque ya reportadas en la literatura, han sido recientemente descritas en pacientes peruanos. Nos ocuparemos así de dos condiciones, una neoplásica y otra inflamatoria, relacionadas al virus de Epstein-Barr y al HTLV-1, respectivamente.


Linfoma de células T tipo Hidroa (Hidroa Maligna, Paniculitis edematosa y cicatrizal) y su relación con EBV

Esta condición ha sido descrita bajo una gran variedad de nombres y que guarda relación con el virus de Epstein Barr. Se trata de una forma de linfoma centro facial edematoso y cicatrizal de linfocitos T de población infantil, llamado también Hidroa Maligna (HM).

Ya es conocida y de hecho bien documentada la relación entre algunos linfomas y el EBV, tanto en África, Asia como en América Latina. Podemos citar por ejemplo el Linfoma de Burkitt, Carcinoma nasofaringeo, Enfermedad de Hodgkin y el Linfoma de células NK. De este último se han reportado series completas de pacientes peruanos; siguen un curso agresivo y destructivo, afectando la mucosa nasal y toda la rinofaringe.

La Hidroa Vacciniforme es una foto dermatosis ampollar de larga data. Sin embargo su relación con Linfoma cutáneo se remonta a 1986, cuando Oona (1) reporta la presentación simultánea de linfoma e Hidroa en un paciente pediátrico. El niño mostraba un marcado edema facial con vesículo-costras afectando cara y extremidades. La histología de este cuadro mostró un linfoma angiocéntrico.

En 1995, Ruiz Maldonado y colaboradores (2) reportan de México una serie de 14 pacientes de edad pediátrica, con una clínica de edema facial, vesículas, costras y cicatrices varioliformes. Muchos de estos pacientes presentaban además hipereactividad a picaduras de insecto. Histológicamente el cuadro fue descrito como una paniculitis edematosa y cicatrizal, con vasculitis. Ya este autor describe una posterior evolución a linfomas, y una mortalidad alta en aquellos pacientes que tuvieron seguimiento a largo plazo.

Para 1998, Magaña de México y Sangueza de Bolivia (3), reportan tres casos adicionales, con hallazgos clínicos idénticos. Sí discrepan con el reporte previo al señalar que en su opinión este no era sólo un proceso inflamatorio pre-linfomatoso, sino que en realidad eran linfomas angiocéntricos de linfocitos T. Aportan además el rol inductor de EBV, al hallar evidencia de fragmentos de DNA viral en las células investigadas.

Foto 1
Linfoma tipo hidroa. Nótese el marcado edema facial y las lesiones costro-ulcerativas
(Fotografia cortesía del Dr. Hector Cáceres)

Paralelamente en la literatura aparecen reportes de pacientes de países asiáticos que muestran cuadros clínicos similares aunque con hallazgos histológicos interpretados de forma diferente. Tabata (4) en 1995 reporta una niña con Hidroa y edema facial, que además presentaba hallazgos de Papulosis Linfomatoide. Esta última condición está clasificada hoy entre los linfomas cutáneos de células T. Se caracteriza por un denso infiltrado en cuña, que afecta principalmente la dermis, con presencia de linfocitos atípicos de estirpe T, y característicamente células CD-30 positivas. Cho (5) en Corea aporta además cuatro pacientes adicionales con un cuadro que él describe como de pápulas y vesículas necrotizantes recurrentes en cara. Se demuestra en ellos la presencia de EBV por hibridrización in situ. Tres de estos cuatro pacientes progresaron a linfoma de células T. El autor, sin embargo, prefiere denominar el cuadro como un desorden linfoproliferativo, asociado a EBV.

En una serie publicada en 1997, Iwatsuki (6) reporta 65 pacientes con linfomas cutáneos. Quince de ellos tenían evidencia de infección por EBV y 6 fueron descritos como Hidroa Atípica. La hipersensibilidad por picaduras de mosquito vuelve a aparecer en uno de los pacientes, así como un síndrome hemofagocítico. En un reporte posterior el mismo autor reporta los mismos casos pero también menciona hallazgos de Papulosis Linfomatoide.

A partir del 2000, Cáceres y colaboradores, dermatólogos del Instituto Nacional de Salud del Niño, empiezan a detectar cuadros similares en pacientes pediátricos peruanos. Los estudios histológicos de algunos de ellos mostraban que, en los estadios iniciales, el proceso era básicamente dérmico antes que una paniculitis, y la semejanza con Papulosis Linfomatoide era evidente. Casos más avanzados mostraban los hallazgos descritos como Paniculitis por Ruiz-Maldonado y Linfoma por Magaña. Para el año 2001, se forma un grupo interdisciplinario de dermatólogos, dermatopatólogos, patólogos y oncólogos del INSN, del Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH) y del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), de Lima, que concluye en una publicación de la serie peruana en el 2002 (7), donde se informa de 16 casos, 9 de ellos por debajo de los 10 años de edad, con los hallazgos descritos de edema facial crónico (remedando un angioedema), más la presencia de lesiones vesículo costrosas en cara y extremidades, con cicatrices varioliformes.

Los estudios histológicos de lesiones en diferentes estadios de los casos peruanos confirmaron el hecho del inicio dérmico del proceso, para luego extenderse progresivamente a la grasa. En la epidermis se observó espongiosis, necrosis confluente, exocitosis, y formación de una ampolla sub-epidérmica. En la dermis se observó un infiltrado dérmico, perivascular superficial, luego perianexial (en una fase vertical), perineural, intersticial y finalmente difuso. La angiocentricidad no fue constante, pero hubo además especial predilección por rodear a filetes nerviosos. El compromiso del panículo era posterior, lobar, difuso y con necrosis. El cuadro en general reunía las características de un linfoma.

Doce de los dieciséis pacientes tenían al momento del reporte evidencia de enfermedad extracutánea, manifiesta como linfadenopatia regional o hepatoesplenomegalia. Los pacientes recibieron quimioterapia y/o radioterapia. En 10 pacientes en los que se tuvo seguimiento la mortalidad alcanzó un 50%. Un paciente que falleció mostró en la autopsia hallazgos de un síndrome hemofagocitico (comunicación personal de C. Barrionuevo).

Los estudios de inmunoperoxidasa corroboraron la estirpe T de los linfocitos neoplásicos. Los estudios de EBER (sonda para detección de DNA de EBV) corroboraron la ligazón con dicha enfermedad viral. Estudios de rearreglo genético en tres de estos pacientes fueron evidencia adicional del carácter neoplásico del proceso.

Pareciera que la entidad no se limita a la población pediátrica, pues tenemos reporte de la existencia de por lo menos un caso en una mujer adulta proveniente de Iquitos, la cual fue inicialmente vista por Salomón y colaboradores (comunicación personal) en el Hospital Nacional Cayetano Heredia y luego referida al INEN. En ella el cuadro clínico e histológico confirmaron que se trataba de la misma enfermedad.

Ishihara (8), en el año 2000, reporta 5 casos de hiper-sensibilidad a picadura de mosquito que presentaron una proliferación clonal de células NK, EBV positivas. Las células perivasculares dispuestas como en un linfoma angiocéntrico eran EBER positivas. El autor plantea la posibilidad del EBV como inductor de hipersensibilidad a picaduras, lo que se conoce en dermatología como urticaria papular. Dicho enunciado ciertamente coincide con lo reportado en esta entidad, lo que también fue visto por el que escribe en muchos de los casos peruanos.

Otros estudios han descrito el desarrollo de un cuadro clínico de Hidroa vacciniforme clásica, llamémosla benigna, luego de infección por EBV.

Se plantearía así la hipótesis de una secuencia de eventos, en las que a una población genéticamente susceptible (recordemos que estos sucede casi exclusivamente en asiáticos y latinoamericanos), el EBV es capaz de inducir primero hipersensibilidad a mosquitos, Hidroa Benigna, progresando en un número menor a Hidroa Maligna o Linfoma Centrofacial para eventualmente fallecer en un síndrome hemofagocítico.

Este linfoma tipo Hidroa constituye un modelo para el estudio de linfomas de piel, con hallazgos clínicos, patológicos y de inmunomarcacion consistentes, que se repiten de paciente a paciente, y que definen a una entidad clínica precisa. La historia natural la enfermedad requerirá un mejor seguimiento de los pacientes. El curso incierto de los linfomas T, cuyo ejemplar clásico es la Micosis Fungoides, no desentona con la confusión que emerge de todos estos reportes. Dermatólogos, patólogos y oncólogos tienen ante ellos un desafío que obliga a trabajar en conjunto y así lograr avances efectivos en el conocimiento de esta enfermedad.


Dermatitis Infectiva y HTLV1

Si bien los retrovirus, virus basados en ARN, son conocidos desde hace mucho tiempo, su rol en enfermedad humana recién fue descubierto en 1980, cuando dos reportes simultáneos, uno de Norteamérica y otro de Japón, lo asocian a casos de leucemia de Células T del Adulto. De allí la denominación del virus que corresponde a sus iniciales en inglés: virus de la leucemia de células T humana. El numeral denota diferentes especies, pues un segundo retrovirus ,HTLV-2, fue luego descubierto y asociado a Leucemia de Células Velludas. Mas aún, quienes ya practicaban medicina en los 80' recordaran que al ser aislado por primera vez el VIH, su denominación inicial fue HTLV-3, pasando luego a ser identificado como el virus de la inmunodeficiencia humana.

Foto 2
DI en un niño: descamativo en cuero cabelludo, eczematoso seco en cara y eczematoso exudativo en axilas

La mayoría de reportes que conciernen a dermatología y HTLV-1 se centraron en su asociación con leucemias y linfomas de células T con compromiso cutáneo, análogos al clásico linfoma T cutáneo, es decir, Micosis Fungoides.

Geográficamente el virus tiene dos orígenes: África y Asia (particularmente Japón). En las Américas, el foco de mayor incidencia reportado fue Jamaica, aunque se sabía de su existencia en Brasil y Colombia.

Fue en Jamaica donde se hizo la primera observación de un grupo de niños afectados por una dermatosis exudativa con alta propensión a la impetiginización, en el cuero cabelludo, zonas específicas de cara y zonas intertriginosas del resto del cuerpo. Esto fue reportado por Walsh en 1966 (9), años antes del descubrimiento del HTLV-1. Es la Dra. Louis La Grenade (9) quien en 1990 relaciona esta condición con la infección retroviral, denominándola Dermatitis Infectiva. En los libros de texto de dermatología sólo se menciona a esta enfermedad como exclusiva de pacientes jamaiquinos.

Paralelamente, en el resto de Latinoamérica y en el Perú se hacían las primeras observaciones de pacientes con Paraparesia Espástica Tropical (PET), y su relación con HTVLV-1. El interés inicial fue de los neurólogos y así lo atestiguan la tesis de Magno Rodríguez de 1952, el trabajo de Jhonson de 1988 y las publicaciones de Cuba en la Folia Dermatológica en 1995 (10-12). Infectólogos, como Gotuzzo y colaboradores, empiezan a observar casos de PET y estudian los aspectos epidemiológicos de la infección con publicaciones que datan de 1992 (13).

Ya en 1995 se hacia la observación de la existencia de casos de Dermatitis infectiva en Colombia (14). En nuestro pais, y como fruto del trabajo conjunto de infectólogos y dermatólogos del Instituto de Medicina Tropical Alexander Von Humboldt, se empiezan a observar los primeros casos de DI, incluyendo casos de adultos como el de Salomón y colaboradores (15), lo cual escapaba a lo descrito por La Grenade en su reporte inicial. Casos pediátricos son también identificados en el Instituto de Salud del Niño (16). Vale la pena señalar que ya en 1998, Cuba describe un paciente con PET y manifestaciones dermatológicas consistentes con DI, aunque sin hacer el diagnóstico especifico (12).

La epidemiología del virus hoy está bien estudiada, con focos de alta prevalencia en Japón, Jamaica, Haití, países africanos como Nigeria y Zaire, aborígenes australianos y, en Latinoamérica, en Brasil, Colombia, Paraguay y Perú. En nuestro país se estima una incidencia de población general de alrededor del 2% aunque ciertas poblaciones de alto riesgo (trabajadoras sexuales del puerto del Callao) pueden llegar hasta el 21% (17-19). El origen del virus en nuestras tierras se basa en las migraciones africanas durante los años de esclavitud y una segunda ola durante la migración japonesa de 100 años atrás (19).

Foto 3
DI en un niño: descamativo en cuero cabelludo, DI en una mujer adulta. Esta paciente tenia marcado compromiso exudativo de cuero cabelludo y cuello, así como descamativo en cara.

Las manifestaciones de la infección retroviral se pueden distribuir en tres categorías: aquellas que expresan inmunosupresión, otras que expresan auto inmunidad, y por último los desórdenes linfoproliferativos. Es así que en la primera categoría se encuentran la DI, la sarna costrosa, la estrongiloidiasis masiva y las dermatomicosis extensas, en la segunda estaría PET y la uveitis, y en la tercera los linfomas y las leucemias. Este además parece ser el orden de aparición de las distintas manifestaciones durante la vida de las población afectada y marca además en orden decreciente, la incidencia de dichas manifestaciones. Cabe anotar que a diferencia del otro retrovirus de gran importancia para el humano, el HIV, la gran masa de pacientes infectados por HTLV-1 permanece asintomático por toda su vida, y sólo un 5% expresará alguna manifestación de la enfermedad. Hemos visto pacientes con DI, erróneamente diagnosticadas como eczema de contacto por nosotros mismos que luego pasaron a desarrollar PET.

La transmisión de la enfermedad se produce ya sea por lactancia materna, por contacto sexual, o transmisión por productos sanguíneos. La primera explica la presencia de manifestaciones tipo DI mayoritariamente en la población pediátrica.

Las características clínicas de la DI están definidas como criterios mayores y menores (20). Entre los criterios mayores se incluyen: una dermatitis exudativa severa afectando cuero cabelludo, conducto auditivo externo, área retroauricular, párpados, zona paranasal, cuello, axila e ingle; una descarga nasal crónica con formación de costras, un curso crónico recidivante con pronta respuesta a terapia antibiótica, una presentación frecuente en la niñez y una serología positiva para HTLV-1.

Entre los criterios menores está un cultivo positivo para Staphilococcus aureus y Streptococcus hemolytico; una erupción papular fina generalizada; linfadenopatia; anemia; una velocidad de sedimentación elevada; hiperglobulinemia (IgE y IgD) y una elevación de CD4, CD8 y CD4/CD8.

Cabe señalar que la enfermedad por sus características clínicas puede ser muchas veces interpretada erróneamente como psoriasis, atopia, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica e intertrigo. Es muy probable que la enfermedad exista como tal en países donde se han descrito otras manifestaciones más avanzadas tipo linfomas, como es el caso de Japón y Africa. Es muy interesante anotar que en los aborígenes australianos se han reportado tasas muy altas de impétigo. Seria interesante investigar la localización del impétigo en dichos pacientes.

Las semejanzas con dermatitis atópica son muchas: ambos son procesos espongióticos, ambos afectan primariamente a la niñez. Una forma de diferenciarlas es reconocer que mientras la DA es un eczema que se impetiginiza fácilmente, la DI es primariamente una impetiginización sumamente exudativa que luego se eczematiza. La distribución en el cuero cabelludo tan característica de DI es inusual en DA y el compromiso flexural es más de axilas y cuello que de zonas antecubitales y retropopliteas.

La historia natural de DI parece ser análoga a la DA; algunos de nuestros pacientes en la tercera década de la vida relatan como padecieron de la enfermedad durante la etapa pre-escolar y escolar, con una mejoría espontánea de la misma hacia la edad adulta. Postulamos que la DI que se inicia más allá de la infancia podría señalar una infección contraída como adulto, a través de otros mecanismos que no sean la lactancia materna.

Se ha planteado el hecho de que DI podría ser una forma indolente de Linfoma de Células T (21-23).

El tratamiento de DI se basa en la administración crónica de antibióticos que actúen contra y Streptococcus. El curso crónico nos ha replanteado el uso de antibióticos diferentes durante los periodos de intercurrencia, pues hemos visto como algunos pacientes acaban desarrollando infecciones por Staphilococcus resistentes a meticilina. El manejo de antivirales esta limitado por el alto costo de los mismos y por la falta de recursos económicos de los pacientes afectados.

Debemos estar al tanto de la posibilidad de este diagnóstico en casos de eczema exudativo de cuero cabelludo, sea la edad que sea, en intertrigos impetiginizados y en cuadros psoriasiformes en los cuales el componente infeccioso o la respuesta antibiótica sean más evidentes que lo usual.


Bibliografía

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(*) Profesor Auxiliar de Medicina y Patología de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH).
Médico Asistente del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH).