SÍNDROMES ANÉMICOS (Segunda Parte)
Anemia hemolítica autoinmune

Dr. David Alberto Díaz Robles (*)

Generalidades

Se suele definir a las anemias hemolíticas como aquellas que resultan de un incremento en la tasa de destrucción de hematíes. Sin embargo, esta definición no es exacta ya que por ejemplo, las anemias megaloblásticas, también cumplen con esta condición. Lo que caracteriza a las anemias hemolíticas no es sólo la destrucción eritrocitaria acelerada sino, además, la incapacidad de la médula para compensar esta destrucción. Este último aspecto podemos comprenderlo mejor desde un punto de vista cuantitativo. Bajo una estimulación máxima, la médula ósea es capaz de desarrollar una hiperplasia tal que su tasa de producción se incrementa en 6 a 8 veces. Con una compensación óptima de la médula, la hemivida de los hematíes puede teóricamente, disminuir de 120 días a tan poco como 15 a 20 días sin que aparezcan síntomas de anemia, a esto se conoce como enfermedad hemolítica compensada. El término anemia hemolítica se aplicará, entonces, cuando se haya superado la capacidad regenerativa de la médula (1,2).

Para que hablar de anemia hemolítica autoinmune se requiere tanto de la presencia de anticuerpos anormales (auto anticuerpos) así como del consumo de eritrocitos producto de la actividad de éstos. Estos síndromes pueden ser clasificados de acuerdo a las características de la temperatura a la que se activan los anticuerpos anormales. Así, los anticuerpos fríos típicamente tienen escasa actividad a la temperatura corporal pero incrementan su actividad conforme la temperatura se aproxima a 0º C. Por el contrario, los anticuerpos calientes alcanzan su mayor actividad a 37º C. Aunque existen notables excepciones, se considera como regla que los anticuerpos fríos son tipo IgM, fijan el complemento y producen la destrucción inmediata intravascular de los eritrocitos y favorecen su fagocitosis por el bazo (1-3).

Los anticuerpos calientes son típicamente de tipo IgG, pueden o no fijar el complemento y cumplen una función opsonizadora más que destructiva sobre los eritrocitos. Por su frecuencia e importancia, se discutirá solo los principales aspectos relacionados con anemia hemolítica por anticuerpos calientes (1).

2. Anemia Hemolítica Autoinmune

Aproximadamente el 40 a 60% de casos de anemias hemolíticas autoinmunes corresponde a formas primarias, esto depende de la acuciosidad con la que se busque la causa. Puede aparecer en cualquier grupo etáreo, con una predominancia del género femenino sobre el masculino en una proporción 2:1. No hay predilección por razas, pero se sabe de la presencia de más de un caso en una misma familia (los tipos de HLA asociados con mayor frecuencia son A1, B7 y B8) (1,-3).

Un hecho particular es la gran variación en la incidencia de anemia hemolítica autoinmune, ya que varia entre 0,4 por 100,000 habitantes hasta 2 por 100,000 habitantes. Las causas de esto son diversas y comprenden desde estados fisiológicos (la tasa de auto anticuerpos durante el embarazo es 1 en 50 000 la cual es mucho más alta respecto a la población general) hasta idiosincráticas (anemia hemolítica inducida por drogas) (1).

3. Anemia Hemolítica por Anticuerpos Calientes

En la mayoría casos, se trata de anticuerpos del tipo IgG con una preponderancia de IgG1 y, en menor proporción, IgG3, que son las dos subclases que fijan con mayor avidez complemento. Los subtipos varían en su capacidad para producir hemólisis como resultado de su afinidad por los receptores Fc de los macrófagos para IgG3 e IgG1. Es rara la combinación de IgG con IgA ó IgM, y excepcionalmente estas aparecen en forma única (3,4).

De la especificidad conocida, los dirigidos contra antígenos del sistema Rh son los más frecuentes (70% de casos), pero se desconoce el antígeno específico. Ocasionalmente, la Prueba de Aglutinación Indirecta (PAI) detectará un anticuerpo con especificidad por un antígeno Rh, generalmente anti-e (recordar que el sistema Rh consta de diferentes antígenos uno de ellos, el “e”, tiene un gran potencial antigénico). Sin embargo, estos anticuerpos específicos no se presentan solos sino, acompañados de otros multiespecíficos, por ende, poco se gana transfundiendo sangre seronegativa para el antígeno encontrado (4).

Los eritrocitos cubiertos por los anticuerpos son retirados básicamente por el hígado y bazo. IgG3 es mucho más eficiente en este sentido, pues se requieren de algunos cientos de moléculas, mientras que IgG1 requiere 10,000 moléculas para producir el mismo efecto. IgG2 se une en menor proporción e IgG4, prácticamente no se une. Sólo cuando el eritrocito se halle plenamente recubierto por IgG1 ó IgG3, los macrófagos del hígado las fagocitarán, ya que éstas, expresan menor cantidad de receptores Fc que sus correspondientes en el bazo. En este paso, pueden formarse micro esferocitos, que tiene una hemivida muy corta puesto que al ser rígidos y cubiertos por opsoninas, son rápidamente depurados en el bazo. Una hemólisis mayor del 20% por día puede causar shock hipovolémico (5).

4. Hallazgos Laboratoriales

4.1 Hemograma

En un paciente con hemólisis, los valores de hemoglobina pueden ser próximos a los normales o por el contrario, alcanzar valores muy bajos (hemoglobina < 3 gr %). EL VCM suele hallarse elevado (> 100 fL), lo que refleja la presencia de eritrocitos jóvenes (reticulocitos) y así como por el desarrollo de un cuadro de megaloblastosis por consumo de ácido fólico. Los reticulocitos se hallan elevados, salvo en fases iniciales donde pueden encontrarse disminuidos. La magnitud de la reticulocitosis así como la velocidad de caída de hemoglobina constituyen los parámetros más importantes para evaluar la severidad de un proceso hemolítico. La presencia de eritrocitos nucleados (ortocromáticos) suele ser interpretada por los contadores automáticos como leucocitosis, lo cual debe tenerse presente para evitar una confusión diagnóstica. Los leucocitos en realidad, suelen estar normales o disminuidos (1,5).

Finalmente, los recuentos plaquetarios no suelen verse afectados, excepto en dos circunstancias. En la primera, pueden co-existir auto anticuerpos anti plaquetarios, lo que llevará al desarrollo de Púrpura Trombocitopénica Idiopática, la cual sumada al cuadro de AHAI se conoce como Síndrome de Evans. En el segundo caso, puede desarrollarse una falsa trombocitosis debido a que los contadores automáticos suelen confundir la presencia de microesferocitos (fragmentos de hematíes producidos por una fagocitosis incompleta por los macrófagos del bazo) con plaquetas (4,5).

4.2 Bioquímica Sérica

• Bilirrubinas: Las bilirrubinas suelen ser mayores de 5 mg/ dL en ausencia de enfermedad hepática concomitante, y siempre a predominio indirecto. Sin embargo, debemos mencionar que éstas no son un parámetro confiable para evaluar la severidad de una hemólisis dado que, en cerca del 40% de casos de anemias hemolíticas adquiridas, no están incrementadas (1).

• Deshidrogenasa Láctica: Esta incrementada en el caso de la enfermedad hemolítica (es liberada a partir de los eritrocitos). En promedio, alcanza valores 500 a 800 U/ mL. De las isoenzimas, la DHL2 predomina en las formas hemolíticas, mientras que la DHL1 predomina en las condiciones megaloblásticas. Dada su poca especificidad, no debe considerarse como una medida de la severidad de la hemólisis (1,2).

• Hemoglobina Glicosilada: La Hb AI se halla disminuida en caso de enfermedad hemolítica, en promedio por debajo del 3% (VN: 6,0 a 8,0%) mientras que en otras causas de anemias los valores permanecen normales. Los niveles de Hb AI están relación con la magnitud del proceso hemolítico durante las 4 a 8 semanas previas. Siempre que se excluya diabetes mellitus y hemorragias, su medición permite valorar hemólisis previa (1,2).

• Haptoglobina: Cuando la hemoglobina esta presente en el plasma, es capturada por la haptoglobina y el complejo así formado, es removido por los hepatocitos. Lógicamente en casos de hemólisis sus niveles séricos disminuyen considerablemente. Sin embargo, su interpretación se halla dificultada por el hecho que la haptoglobina es un reactante de fase aguda, por lo que su síntesis se halla incrementada en procesos inflamatorios, infecciosos o enfermedades malignas.

Se puede hallar disminuida en caso de hemólisis extravascular como anemia falciforme, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, deficiencia de piruvato kinasa y anemias megaloblásticas. Un nivel bajo de haptoglobina nos indica que existe un 87% de probabilidades de estar frente a una anemia hemolítica. Debe desconfiarse de sus valores en caso de hepatopatía crónica o aguda pues su síntesis está venida a menos, si a esto se suma la posibilidad de encontrar valores normales en caso de hemólisis secundaria a neoplasias o inflamación crónica, hace que su interpretación sea cautelosa (1).

• Hemoglobinuria: Una vez excedida la capacidad de fijación de la haptoglobina, los dímeros de hemoglobina son excretados en la orina; sin embargo, muy rara vez aparecerá cuadros de insuficiencia renal aguda. El color de la orina, variable de rosado a negro, no sólo depende de la concentración de la hemoglobina sino del estado de oxidación y grado de disociación del grupo HEME. La presencia de estercobilinas tornará las heces oscuras sin necesidad de sangrado activo gastrointestinal (1,2).

• Hemoglobinemia: El plasma se torna visiblemente rojo a partir de los 50 mg/ dL. En caso de anemias hemolíticas extravasculares, los valores suelen ser mayores de 100 mg/ dL. Sin embargo, la medición de la hemoglobinemia tiene más una importancia histórica que práctica, ya que es fácilmente reemplazada por otros parámetros mas confiables (2).

• Prueba de Aglutinación Directa (Prueba de Coombs Directa): En el 95% de casos de AHAI por anticuerpos calientes esta prueba es positiva. El 20 a 66% de los casos son únicamente debidos a IgG, del 24 a 63% será tanto IgG como C3, del 7 a 14% será solo C3 y del 1 a 4%, será negativo, dependiendo de la técnica que se emplee. Los pacientes con LES se hallan particularmente proclives para presentar hemólisis por complemento.

La intensidad de la hemólisis se correlaciona con el número de anticuerpos unidos a la célula y con la intensidad del PAD. Cabe señalar que un PAD negativo no implica necesariamente que no haya hemólisis o viceversa. Las causas de un PAD negativo incluyen desde errores en la técnica hasta que la hemólisis se deba a IgA (5).

5. Terapia

No todos los casos de AHAI requieren de tratamiento. Así, en los pacientes con PAD positivo pero con recuento de reticulocitos moderadamente incrementado y niveles de hemoglobina discretamente disminuidos (mayor de 10 gr/ dL), bastaría con prevenir la deficiencia de folato.

5.1 Esteroides

Se consideran como los medicamentos de primera elección para los pacientes con AHAI por anticuerpos calientes. La dosis usual es 40 mg/ m2/ día ó 1 mg/ Kg/ día de prednisona o su equivalente. Dosis mayores no han demostrado ser mejores e incluso las evidencias indican que dosis mínimas (0,25 0,5 mg/ Kg/ día) ofrecen los mismos resultados que las dosis tradicionales. La respuesta debe esperarse en 3 a 4 días, pero es prudente esperar hasta 7 días y, alcanzan su mayor efecto en las siguientes 3 a 4 semanas. Los pacientes que no responden dentro de la primera semana, independientemente de la dosis empleada, muy probablemente no lo harán en lo futuro. Los reticulocitos pueden aumentar inicialmente y la hemoglobina subir 2-3 g/ dL por semana. Una vez que la hemoglobina alcance los 10,0 g/ dL, la dosis debe disminuirse gradualmente. Así, aquellos que responden rápidamente pueden reducir el corticoide en 4 a 6 semanas a 20 mg/ m2/día. Alcanzado este nivel, la reducción debe hacerse en forma más lenta por 3 a 4 meses. Más allá de este tiempo se desconoce la utilidad de los esteroides para prevenir las recaídas.

La respuesta inicial es excelente en el 80% de casos. Un 7% adicional responderá en lapso de 2 semanas y un 3% adicional, después de 3 semanas. Por ello, para hablar de resistencia a esteroides deben esperarse un mínimo de 3 semanas. Un 15 a 20% de pacientes que no responden a esteroides si lo harán a la esplenectomia o a otras drogas citotóxicas. Sin embargo, las recaídas son frecuentes una vez suspendido el tratamiento. El 40 a 50% de pacientes requerirán dosis de mantenimiento de prednisona de 5 a 20 mg/ día. El PAD debe disminuir en intensidad pero permanecerá positivo en la mayoría de casos. Las remisiones completas y permanentes sólo aparecerán en 16 a 35% de casos, y estos siempre serán PAD positivos (7).

Los corticoides disminuyen la hemólisis al disminuir el consumo de hematíes por el bazo y por disminuir la cantidad de anticuerpos producidos en el bazo y médula ósea. El tratamiento crónico con corticoides se asocia con una disminución en la producción de anticuerpos (con mayor frecuencia, luego de 3 semanas de tratamiento) (1,7).

5.2 Esplenectomia

Se indica sólo en caso de resistencia a esteroides. Las tasas de respuesta a la esplenectomia varían entre 60 a 75% de casos, aunque muchos de estos casos presentarán recaídas o requerirán corticoides de mantenimiento, pero a dosis menores. Sin embargo, debe considerarse que todos los estudios realizados han considerado un seguimiento de 5 a 10 años. Si se extiende el periodo de seguimiento, la tasa de efectividad continua cayendo, es decir, no se alcanza nunca una fase de plateu a largo plazo.

Por lo anterior, se debe evitar la esplenectomia en pacientes pediátricos ya que el riesgo de recaída a largo plazo es mayor, esto sin considerar la mayor susceptibilidad a infecciones por Gram negativos asociada a este procedimiento. La mortalidad operatoria es < 1% cuando la esplenectomia es abierta. Si bien la esplenectomia laparoscópica es posible, se recomienda una cuidadosa evaluación preoperatoria con barrido tomográfico para descartar la presencia de bazos accesorios. En los pacientes que fracasan al tratamiento con esplenectomia o recaen luego de un éxito inicial, debe descartarse la presencia de bazos accesorios (50% de los casos). Las recaídas post esplenectomia pueden ocurrir tan pronto como en semanas o luego de años de la esplenectomia inicial (6,7).

5.3 Drogas Inmunosupresoras

La efectividad, en conjunto, de estas drogas es variable y en cualquier caso, la remisión alcanzada es corta. Los peores resultados se observan en la población pediátrica. Este tipo de terapia debe ser reservado sólo para casos de refractariedad a corticoides y esplenectomia (3,4).

• Ciclofosfamida: Como agente único, se administra por vía oral (1-2 mg/ kg/ día) ó endovenosa (1,0 a 1,5 g/ m2/ bolo cada 4 semanas por 2 a 5 dosis). Produce una tasa de remisión entre 16 a 55% (dependiendo si la anemia hemolítica es secundaria o primaria, respectivamente). Sin embargo, esta droga debe ser administrada por varias semanas antes que pueda evidenciarse su efecto y con frecuencia debe mantenerse de manera indefinida (2,3).

• Azatioprina: Drogas como azatioprina (1-4 mg/ Kg/ día), única o asociada a corticoides no ofrecen mayor ventaja. En el mejor de los casos, las tasas de remisión alcanzada alcanzan el 40% (2,3).

5.4 Medidas de Soporte

Básicamente nos referimos a la transfusión de sangre. En pacientes con anemia severa, existe la tendencia errónea de transfundir grandes volúmenes de sangre para rápidamente normalizar los valores de hematocrito y hemoglobina. Esto puede traer trágicas consecuencias, ya que incrementa enormemente la tasa de hemólisis, habiéndose descrito innumerables casos de mortalidad por esta razón. En general, se recomienda transfundir solo la cantidad necesaria de sangre para conseguir un hematocrito > 18% (8).

• Unidades Menos Incompatibles: En general, se entiende como el acto de seleccionar la unidad de sangre que presente las reacciones de incompatibilidad más débiles respecto de otras, asumiéndose que ésta produciría menores reacciones transfusionales. El seleccionar la unidad menos incompatible no se considera como una alternativa aceptable por la Asociación de Bancos de Sangre de Estados Unidos (AABB) y se recomienda que su práctica debe ser abandonada excepto en casos de extrema urgencia o en situaciones en las que no se pueda realizar las pruebas serológicas adecuadas (8-10).

• Hemoglobinemia y Hemoglobinuria Post Transfucional: Estas, en pacientes con AIHA, han sido generalmente atribuidas a un incremento en la tasa de hemólisis, aunque en realidad son el resultado del incremento de la masa total de eritrocitos disponibles para ser destruidos. Es decir, mientras mayor sea la cantidad de células presentes en la hora cero, mayor será el número de células destruidas en la siguiente unidad de tiempo. De hecho, la causa más frecuente de hemoglobinuria post transfucional en AHAI no es aquella inducida por alo anticuerpos sino que se debe al efecto cuantitativo de la transfusión al incrementar la masa celular eritroide sujeta a la destrucción por el auto anticuerpo (8-12).

• Uso de Glóbulos Rojos Lavados: Antiguamente se empleó sangra lavada con la finalidad de disminuir la incidencia de reacciones transfusionales no hemolíticas febriles, algo que en la actualidad se realiza mediante el empleo de filtros desleucocitadores. También se creía que los eritrocitos lavados carecían de componentes del complemento sobre su superficie lo que favorecería su sobrevida en AHAI, algo que nunca ha podido se corroborado por lo que no se recomienda continuar con esta indicación (11,12).

Bibliografía

1. Lee et al. “Wintrobe's Clinical Hematology”. 10ma Edición. Williams & Wilkins. Houston. 1999.
2. Sans Sabrafen y col. “Hematología clínica”. 4ta Edición. Editorial Hartcourt. Madrid España. 2001.
3. Beuler, E. et al. "Williams Hematology". 5ta Edición. Editorial Mc Graw - Hill. 1995.
4. Weiner, M. et al. "Pediatric Hematology/ Oncology Secrets". 2 da Edición. Editorial Hanley & Belfus. 2002.
5. Wood, M. y col. "Secretos de a Hematología y Oncología". 2da Edición. Editorial Interamericana. 2000.
6. Garraty, G. et al. “Red Cell Antigens as Functional Molecules and Obstacles to Trasnfusion”. Hematology Educational Book. ASH. 2002.
7. Tabbara, IA. "Hematologyc anemias: Diagosis and management" Medical Clinics of North America. 1992;76: 649-68.
8. Petz, LD. Transfusing patients with autoimmune haemolytic anaemia. Lancet. 1993;341:1220.
9. Lau, FY, Wong, R, Chan, NPH. et al. Provision of phenotype-matched blood units: no need for pre-transfusion antibody screening. Haematologica. 2001;86:742-8.
10. Wendell, F. et al. “Immune Mediated Hemolytic Anemia”. Hematology Educational Book. ASH. 2004.
11. Margaret, E. et al. “Current applications and interpretations of the direct antoglobulin test”. AABB. Arlington. Estados Unidos. 1998.
12. Jefferies, LC. "Transfusion therapy in autoimmune hemolytic anemia". Hematology Oncology clinics of North America. 1994;8:1087-1104.

(*) Médico Asistente del Hospital Nacional “Dos de Mayo”. Profesor Invitado de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM).