Oscar Castillo Sayán (1)

Introducción

En el año de 1912, el Dr. Hakaru Hashimoto describió la presencia de bocio no doloroso en 4 pacientes con enfermedad crónica tiroidea, a la cual denominó como bocio linfomatoso. La glándula tiroides mostró infiltración linfocítica difusa, fibrosis, atrofia parenquimal y cambios eosinófilos en las células acinares.

Esta enfermedad se conoce con el nombre de tiroiditis de Hashimoto (TH), tiroiditis crónica, tiroiditis linfocítica, bocio linfoadenoideo y últimamente tiroiditis autoinmune.

La tiroiditis crónica autoinmune (TCA) se presenta en 2 formas clínicas: una que cursa con bocio conocida como tiroiditis de Hashimoto y la otra denominada tiroiditis atrófica. Ambas pueden presentar alteraciones de la función tiroidea (hipertiroidismo - eutiroidismo - hipotiroidismo) ^{(1, 2)}.

También son consideradas como tiroiditis autoinmunes, la tiroiditis post parto no dolorosa y la tiroiditis esporádica no dolorosa ⁽³⁾.

Patologia

Microscópicamente, el tejido tiroideo de la TH presenta un color entre rosado a francamente amarillento, de consistencia firme. La cápsula es lobulada y no se adhiere a las estructuras peritiroideas.

Microscópicamente, la TH se caracteriza por la infiltración linfocitaria difusa, centros germinales ocasionales, folículos tiroideos pequeños, escaso contenido coloide, fibrosis, destrucción de células epiteliales. El citoplasma de las células foliculares es granular, de color rosado (oxifílico), a estas células se les conoce con el nombre de células de Hûrthle ó de Askanazy.

Si el hallazgo histológico solo muestra infiltración linfocitaria, el diagnóstico de tiroiditis crónica autoinmune (TCA) puede ser sustentado por la presencia de títulos elevados de anticuerpos antitiroideos.

En la tiroiditis autoinmune atrófica, la glándula tiroides es pequeña, con infiltración linfocitaria y tejido fibroso que compromete el tejido parenquimal tiroideo.

Patogénesis

Se considera que el proceso autoinmune se inicia luego de producirse la activación de los linfocitos T CD4 helper (auxiliadores) que son específicos para antígenos tiroideos. Estos antígenos específicos tiroideos han sido aislados del tejido tiroideo de pacientes con enfermedad de Graves Basedow, pero no de aquellos pacientes portadores de tiroiditis autoinmune. No se ha determinado con exactitud como se produce la activación de estas células. Se han postulado dos hipótesis al respecto: una considera que se ha producido previamente una infección viral o bacteriana, estos microorganismos tendrían una proteína similar a la proteína tiroidea, la cual estimularía la activación de las células T molecular mimicry (mimetismo molecular). La segunda dice que las células epiteliales tiroideas poseen una proteína celular propia, la misma que estimularía las células T helper. Lo cual es apoyado por la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II por las células epiteliales de los pacientes con tiroiditis autoinmune. Esto no sucede en las células epiteliales tiroideas normales.

La clase II MHC, comprende al HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, estas moléculas son requeridas para la presentación antigénica a las células T CD4.

El interferón gamma, citoquina producto de las células T activadas, puede inducir la expresión de moléculas MHC clase II por las células tiroideas. De allí que el interferón gamma liberado por las células tiroideas T activadas pueden inducir la expresión de las moléculas MHC clase II por las células tiroideas, por lo tanto produciendo restimulación de las células T por las células tiroideas y perpetuando el proceso autoinmune.

Luego de producirse la activación de las células CD 4, éstas estimulan las células B autoreactivas dentro del tejido tiroideo, finalmente se secretan los anticuerpos antitiroideos ^(1,2).
Los tres principales antígenos que estimulan la producción de anticuerpos antitiroideos son:

a) Tirogbulina, proteína donde se almacena la hormona tiroidea.

b) Microsomal, es identificado como la peroxidasa tiroidea, enzima que participa en la biosíntesis de hormona tiroidea.

c) Receptor de tirotrofina (TSH).

Las células T CD4 activadas reclutan células citotóxicas T CD 8 y células B dentro de la tiroides. Las células T CD8 se cree que son las causantes de generar el hipotiroidismo.

Los anticuerpos antitiroideos podrían también tener un rol patogénico. Algunos pacientes tienen anticuerpos citotóxicos capaces de fijar el complemento y causar lisis celular y complejos terminales detectados en las células tiroideas.

Anticuerpos anti receptor de TSH podrían contribuir al hipotiroidismo bloqueando la acción del TSH. Se ha reportado la presencia de éstos anticuerpos en tiroiditis autoinmune bociogena (10%) y en aproximadamente en el 20% de pacientes con tiroiditis atrófica.

Estos anticuerpos antitiroideos pueden desaparecer durante el tratamiento con tiroxina. Solo el 40% permanecen eutiroideos luego de suspender el tratamiento, sugiriendo que los anticuerpos anti receptor de TSH contribuirían en la génesis del hipotiroidismo, entre 5 a 10% de pacientes con tiroiditis crónica autoinmune.

Más del 50% de familiares de primer grado de pacientes con tiroiditis crónica autoinmune son portadores de anticuerpos antitiroideos, con un carácter hereditario dominante. Puede presentarse la enfermedad de Graves Basedow o la tiroiditis crónica en los familiares afectados.

En estudios preliminares se ha determinado que los haplotipos HLA-B8, DR3 se asocian con tiroiditis autoinmune atrófica, mientras que el haplotipo HLA-DR5 se le asocia con tiroiditis autoinmune bociogena.

Existen algunos haplotipos que parecen tener un efecto protector, tales como HLA DR2 o HLA-DQ ^(1,2,4,5,6).

Se observa una alta prevalencia de autoinmunidad tiroidea en pacientes con síndrome de Down (16-28%) y en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En pacientes con síndrome de Turner, sobre todo en aquellos con isocromosoma 21, más del 50% desarrollan TCA.

La prevalencia de TCA se correlaciona directamente con la ingesta de yodo, lo cual se aprecia en EEUU y Japón. El suplemento de yodo en lugares con deficiencia, incrementa la infiltración linfocitaria de la tiroides y la producción de anticuerpos antitiroideos hasta en un 40%, entre 0.5 a 5 años. En áreas con suficiente aporte de yodo, el suplemento puede inducir un hipotiroidismo reversible o transitorio. El yodo puede producir una disminución de la secreción tiroidea en sujetos portadores de anticuerpos antitiroideos o sin ellos ^(2,7).

Los sujetos eutiroideos con TCA subclínica son más susceptibles a los efectos antitiroideos del yodo, debido a la incapacidad de escape de la tiroides a los efectos inhibitorios del exceso de yodo sobre la biosíntesis de la hormona tiroidea (efecto de Wolff-Chaikoff) ⁽⁸⁾.

La amiodarona es una causa frecuente de hipotiroidismo inducido, debido a su alto contenido de yodo (35% de su peso), asociado a su larga vida media. Generalmente se produce 18 meses luego del inicio de la terapia y es 7 veces más probable su desarrollo en pacientes portadores de anticuerpos antitiroideos. Algo similar sucede en aproximadamente un tercio de los pacientes en terapia con litio, mayor en pacientes con anticuerpos antitiroideos.

En pacientes tratados con interferón alfa, tales como el síndrome mieloproliferativo ó mielodisplásico, hepatitis viral crónica pueden presentarse anticuerpos antitiroideos, hipotiroidismo, enfermedad de Graves o hipertiroidismo transitorio.

La incidencia de TCA es de 3 a 4 casos por 10,000 personas por año y la prevalencia en mujeres es del 2%.

Clínica

La TCA es 5 a 7 veces más frecuente en mujeres, la edad promedio de diagnóstico fue de 59 años en mujeres y de 58 años en hombres (Whickham) (9). Es rara en niños menores de 5 años.

La TH, se caracteriza por bocio difuso de consistencia firme, de superficie irregular, móvil, generalmente no dolorosa. El bocio puede ser desde muy pequeño hasta mayor de 350 g.

En el 13% de los casos debido a la fibrosis parenquimal, lo cual produce aumento de la consistencia puede confundirse con enfermedad maligna. A veces el crecimiento de la tiroides puede ser asimétrico y presentarse clínicamente como un bocio uninodular o multinodular.

Rara vez puede producirse compresión de la tráquea, esófago ó nervio recurrente laríngeo.

Puede presentarse con síntomas de hipertiroidismo, hipotiroidismo o cursar con eutiroidismo. La tiroiditis autoinmune atrófica generalmente no cursa con bocio.

La oftalmopatía tiroidea puede presentarse en pacientes con TCA, pero en forma no tan frecuente como en la enfermedad de Graves Basedow.
La TCA puede asociarse en pacientes con NEM tipo II (20%), POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios dermatológicos) (50%), síndrome de Turner (50%), enfermedad de Addison (20%), síndrome de Down (20%). Asimismo al síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 compuesto por hipoparatiroidismo, enf. de Addison, candidiasis muco cutánea; la tiroiditis crónica autoinmune entre 10 a 15% de casos, al síndrome autoinmune poliglandular tipo 2 compuesto por tiroiditis crónica autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad de Addison, otros componentes pueden ser: insuficiencia ovárica prematura, hipofisitis linfocitica, vitiligo, alopecia areata, miastenia gravis, anemia perniciosa ⁽¹⁰⁾. A desórdenes reumatológicos tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, esclerosis sistémica ⁽¹¹⁾.

Otros, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, dermatitis herpetiforme, trombocitopenia autoinmune. Hay algunos reportes de la asociación entre tiroiditis de Hashimoto y Cáncer Papilar de Tiroides ^(12,13).

Diagnóstico

Está basado en los datos clínicos antes mencionados y en la determinación de anticuerpos antitiroideos, tales como:

a) Anticuerpo antitiroglobulina (TgAb) presente en 70 a 80% de los pacientes con TCA y entre 10 a 15% en pacientes con enfermedades tiroideas no autoinmunes.

b) Anticuerpo antiperoxidasa (TPOAb) presentes entre el 90 a 95% en pacientes con TCA. Debido a ello se le considera el índice más sensible de autoinmunidad. La mayoría de sujetos en estudios comunitarios que presentan anticuerpos antitiroideos positivos cursan con eutiroidismo (50 a 75%) con hipotiroidismo subclínico (20 a 25%) y con hipotiroidismo manifiesto (5 a 10%).

c) Anticuerpo anti receptor de TSH (TRAb) los cuales pueden estimular la función tiroidea o inhibir los efectos biológicos de la TSH. Se presentan en pacientes con tiroiditis atrófica y en menor cantidad en pacientes hipotiroideos con tiroiditis de Hashimoto. Su prevalencia varía entre 10 a 75% en pacientes con tiroiditis atrófica y entre 0 a 20% en tiroiditis de Hashimoto.

Las concentraciones de tiroxina total y libre se hallan dentro del rango normal ó bajo. La TSH refleja el estado de la función tiroidea del paciente. Algunos pacientes muestran un patrón de hipotiroidismo subclínico. La captación de yodo radioactivo puede ser normal o elevada en pacientes con tiroiditis de Hashimoto, mientras que en la tiroiditis subaguda o silente la captación es baja.

La imagen gammagráfica puede mostrar un bocio multinodular hiperfuncionante o hipofuncionante, en algunos casos imágenes de moteado. Los hallazgos ultrasonográficos muestran una glándula aumentada de tamaño, con un patrón hipoecogénico, los cuales no son específicos. Se justifica la realización de una biopsia de tiroides con aguja fina, cuando existe la presencia de un nódulo o un bocio que crece con rapidez. En la biopsia suele observarse linfocitos, macrófagos, coloide y algunas células epiteliales con cambios tipo célula de Hûrthle.

Diagnóstico diferencial

1.- Con el Bocio nodular no tóxico. La tiroiditis de Hashimoto generalmente no cursa con bocio multinodular. En los pacientes con bocio nodular no tóxico las homonas tiroideas son normales y los pacientes están eutiroideos. Los anticuerpos anitiroideos pueden no estar presentes o estar en cantidades muy bajas

2.- Con el Bocio coloide. La función tiroidea es normal. Anticuerpos antitiroideos ausentes. La biopsia de tiroides no muestra cambios relacionados a tiroiditis.

3.- Tumores. Generalmente no comprometen toda la glándula tiroidea. La biopsia de tiroides puede ser necesaria cuando hay incertidumbre, el patrón celular del linfoma o del carcinoma de células pequeñas puede confundirse con el patrón de la tiroiditis de Hashimoto.

A la TH se le considera un factor de riesgo para el desarrollo de linfoma tiroideo.

4.- Enfermedad de Graves Basedow, puede confun-dirse sobretodo en la fase de tirotoxicosis. Dicha similitud tiene que ver con el origen autoinmune de ambas entidades.

Tratamiento

Debido a que la causa de la TH es desconocida no existe un tratamiento específico. El tratamiento se indica de acuerdo a la forma de presentación clínica, bioquímica o histológica.

Cuando la enfermedad es asintomática y el bocio es pequeño, algunos pacientes no requieren tratamiento con levotiroxina.

Si el bocio es mayor o el TSH es mayor de 10 uU/ml iniciar tratamiento con hormona tiroidea, la cual reduce significativamente los síntomas, más aún si la paciente es joven.

Si el hipotiroidismo es manifiesto la terapia con levotiroxina es con dosis plena. También se recomienda dicha terapia en presencia de hipotiroidismo subclínico.

No hay evidencias de que el tratamiento hormonal detenga el proceso de la tiroiditis, pero se ha observado una disminución de los títulos de anticuerpos y de los linfocitos tipo B.
En pacientes de edad avanzada con hipotiroidismo, asociado con insuficiencia isquémica cardíaca, iniciar el tratamiento con dosis entre 12.5 a 25 ug/día, con incremento de dosis cada 4 a 6 semanas hasta lograr estabilizar el TSH ⁽¹⁴⁾.

Cerca del 24% de pacientes tratados con levotiroxina por más de 1 año, permanecen eutiroideos luego de suspender la terapia hormonal. Esta remisión puede estar relacionada a la desaparición de los TRAb o al cese del tratamiento con citoquinas, amiodarona, litio u otras sustancias que contienen yodo. Esta remisión puede ser evaluada solo reduciendo la dosis o retirando la droga ⁽²⁾.

En algunas oportunidades el inicio de la enfermedad es agudo y se asocia con dolor, en esos casos el tratamiento con glucocorticoides, prednisona 30 a 40 mg/día disminuye el dolor y mejora las alteraciones bioquímicas asociadas. Los gluco-corticoides disminuyen la actividad clínica y los títulos de anticuerpos, pero todo retorna a la etapa pre tratamiento cuando se suspende el corticoide.


La cloroquina puede disminuir los títulos de anticuerpos, pero debido a su toxicidad no se recomienda su uso ⁽¹⁵⁾. El selenio ha sido utilizado en gestantes portadores de títulos elevados de anticuerpos antiperoxidasa y se ha logrado disminuir el nivel de anticuerpos y el riesgo de presentar tiroiditis autoinmune postparto ^(16,17).

La cirugía puede ser usada como terapia cuando se presenta dolor muy intenso, síntomas compresivos que no ceden al tratamiento con hormona tiroidea, corticoides ^(2,18).

Cuando se presentan manifestaciones de tirotoxicosis se pueden utilizar los beta bloqueadores.

Tratamiento de niños ó adolescentes con levotiroxina en dosis de 1.3 ug/Kg/día por 2 años, produjo una disminución del bocio en pacientes con tiroiditis autoinmune, pero no modificó los títulos de anticuerpos, ni los niveles de TSH y T4 libre.

Bibliografía

1. Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996; 335(2):99-107.
2. Akamizu T, Amino N, DeGroot LJ. Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid disease manager [Internet]. Massachusets: Endocrine Education, 2008 [Acceso 31 de marzo de 2009]. Disponible en: http://www.thyroidmanager.org/Chapter8/8-frame.htm
3. Pearce EN, Farwell AP, Lewis EB. Thyroiditis. N Engl J Med 2003; 348(26):2646-2655.
4. Quarantino S. Models of autoimmune thyroiditis. Drug Discov Today Diseas Models 2004;1(4):417-423.
5. Pinchera A, Marino M, Fiore E. Importancia de la medición de anticuerpos tiroideos en la práctica clínica. Thyroid International 3. 2003.
6. Zaletel K. Determinants of thyroid autoantibody production in Hashimoto’s thyroiditis. Expert Rev Clin Immunol 2007;3(2):217-223.
7. Teng W, Shan Z, Teng X, et al. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med 2006;354(26):2783-2793.
8. Braverman LE, Ingbar SH, Vagenakis AG, et al. Enhanced susceptibility to iodine myxedema in patients with the Hashimoto’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1971;32(4):515-521.
9. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43(1):55-68.
10. Weetman AP. Chronic autoimmune thyroiditis. En: Braverman LE, Utiger RD, editores. The thyroid: fundamental and clinical text. 9a ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005 ;701-713.
11. Punzi L, Betterle C. Chronic autoimmune thyroiditis and rheumatic manifestations. Joint Bone Spine 2004;71(4):275-283.
12. Cipolla C, Sandonato L, Graceffa G, et al. Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma. Am Surg 2005;71(10):874-878.
13. Neira ER, Huachín M, Villena J, et al. Coexistencia de enfermedad tiroidea autoinmune, carcinoma papilar de tiroides y bocio gigante endémico: reporte de una caso. En: Programa oficial y libro de resúmenes: X Congreso Peruano de Endocrinología. Lima: Sociedad Peruana de Endocrinología; 2006;34.
14. Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med 1994;331(3):174-180.
15. Ito S, Tamura T, Nishikawa M. Effects of desiccated thyroid, prednisolone and chloroquine on goiter and antibody titer in chronic thyroiditis. Metabolism 1968;17(4):317-325.
16. Mazokopakis EE, Papadakis JA, Papadomanolaki MG, et al. Effects of 12 months treatment with I-selenomethionine on serum anti-TPO levels in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid 2007;17(7):609-612.
17. Negro R, Greco G, Mangieri T, et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4):1263-1268.
18. Kon YC, DeGroot LJ. Painful Hashimoto’s thyroiditis as an indication for thyroidectomy: clinical characteristics and outcome in seven patients. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2667-2672.

1 Miembro Investigador, Instituto Nacional de Biología Andina. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Médico Endocrinólogo, Hospital Nacional Arzobispo Loayza.