Rolando Calderón Velasco (1)

Hace cien años se observó que el salicilato de sodio mejoraba la diabetes mellitas ^{(1, 2)}.

La aspirina que fue sintetizada en 1897 como tratamiento para el dolor, se utiliza actualmente, cien años después en la prevención de la enfermedad cardiovascular ⁽³⁾.

Desde esa época la inflamación ha estado ligada a la ateroesclerosis.

Saltando etapas llegamos a la Conferencia Shattuk ⁽⁴⁾ y al artículo seminal de Ross ⁽⁵⁾ quien fue el primero en afirmar que la ateroesclerosis era una enfermedad inflamatoria.

La Conferencia Shattuck

La Conferencia Shattuck es organizada anualmente por la Sociedad Médica de Masachusetts y se invita a un distinguido profesional.

En 1997 fue invitado el profesor Eugene Braunwald, cardiólogo de la Universidad de Harvard y del Hospital Brigam de Boston. El Dr. Braunwald es una figura mundial de la cardiología.

En esa oportunidad dijo y cito textualmente: “Aunque mucho se ha aprendido sobre las causas de la enfermedad coronaria, los déficits en el conocimiento son notables; por ejemplo, la mitad de los pacientes con esta condición no tienen ninguno de los factores establecidos de riesgo (hipertensión, hipercolesterolemia, hábito de fumar, diabetes mellitus, obesidad marcada e inactividad física).

Y más adelante agregaba:

Derivado de estudios llevados a cabo simultáneamente en laboratorios de ciencias básicas y en poblaciones, varios candidatos a constituirse en nuevos factores de riesgo para la enfermedad coronaria están emergiendo ahora y citaba: La deficiencia de estrógenos, la homocisteína, el fibrinógeno plasmático, el factor VII de la coagulación, el activador del plasminógeno tisular endógeno, el inhibidor del activador del plasminógeno, tipo 1, el Dímero-d, la lipoproteina (a), la proteina C reactiva y la clamidia pnumoniae.

Se extendía sobre las terapias moleculares (inhibidores de las metaloproteinasas, bloqueadores de los receptores de las plaquetas, antioxidantes, factores de crecimiento vascular y pronosticaba grandes avances para el presente siglo ⁽⁶⁾.

Las proteínas de la fase aguda como respuesta a la inflamación.

En 1930 se descubre la proteína C reactiva, llamada así porque reaccionaba con el polisacarido C del neumococo ⁽⁷⁾ citado en Gabay ⁽⁸⁾.

Una proteína de la fase aguda ha sido definida como aquella cuya concentración plasmática aumenta o disminuye, cuando menos, 25% durante la fase inflamatoria.

Numerosas condiciones clínicas llevan a cambios sustanciales en la concentración de estas proteínas: la infección, el trauma, la cirugía, las quemaduras, el infarto de los tejidos y el cáncer avanzado.

Se ve también moderados aumentos después del ejercicio estenuante, el golpe del calor y el parto.

Entre las proteínas que aumentan su concentración durante la fase aguda, podemos citar: el sistema del complemento del fibrinógeno tipo 1 (PAI 1) proteínas transportadoras como la ceruloplasmina, la proteína C reactiva ya mencionada, el amiloide sérico A (precursor del amiloide A constituyente de los depósitos secundarios de amiloide) y el angiotensígeno.

Regulación de los cambios en la fase aguda

Aquí juegan un rol importante las citoquinas. Las citoquinas son polipéptidos producidos por células activadas y que llevan sus señales a otras células. La mayoría de las citoquinas, tienen muchos orígenes, muchos puntos de acción y múltiples funciones.

Las citoquinas asociadas con la inflamación son: interluquina -6, interluquina 1B, factor de necrosis tumoral alfa, interferon gamma, factor de crecimiento transformador B y posiblemente la interluquina -8.

Las células más importantes en su producción son los macrófagos y los monocitos en los sitios inflamatorios ⁽⁹⁾.

La interluquina -6 es el principal estimulador de la producción de la mayor parte de las proteínas de la fase aguda ⁽¹⁰⁾.

Rara vez una célula está expuesta a una sola citoquina. Probablemente hay una combinación de mediadores. La acción de las citoquinas sobre las células, puede ser inhibida o aumentada por otras citoquinas, por determinadas hormonas y por antagonistas a los receptores de citoquinas. Esta última propiedad ya se ésta explotando desde el punto de vista terapéutico.

Las citoquinas inflamatorias pueden alterar constitu yentes del hígado como la sintasa inducible del óxido nítrico o la superóxido dismutasa del manganeso.

Una de las mayores funciones de la proteína C reactiva es su habilidad para ligar la fosfocolina y así reconocer a patógenos extraños y a los constituyentes fosfolipídicos de las células dañadas. También previene la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales al disminuir la expresión de la selectina.

Concentraciones de proteína C reactiva, ligeramente elevadas pero dentro del rango normal se ha encontrado que predicen subsecuentes eventos coronarios, muchos años después.

Por tratarse del factor de inflamación más conocido nos extenderemos en consideraciones sobre la Proteína C Reactiva.

¿Proteína C Reactiva o Colesterol LDL?

En el año 2002 Ridker y colaboradores publicaron en The New England Journal of Medicine ⁽¹⁴⁾ un artículo comparando los niveles de Proteína C Reactiva con los de colesterol LDL en la predicción del primer evento cardiovascular en mujeres.

Midieron el colesterol LDL y la Proteína C Reactiva, en todas las 27,939 participantes del estudio de la Salud de la Mujer.

Los participantes habían tenido un seguimiento de ocho años.

Como primer evento cardiovascular se definió: infarto del miocardio no fatal, accidente cerebro vascular isquémico no fatal, procedimiento de revascularización coronaria y muerte por causas cardiovasculares.

Lo interesante de este estudio es que se comparó mujeres que no tomaban terapia hormonal de reemplazo (15,745) con las que si tomaban terapia hormonal.

Los datos de cada población fueron divididos en Quintilos, los resultados se muestran en las tablas 1, 2, 3, 4.

La primera observación es que la edad juega un papel importante en el nivel de PCR.

Y la segunda es que en ambos grupos el riesgo era menor entre las que usaban hormonas.

Interacciones entre PCR y LDL

De todos los eventos en los participantes del estudio, 77% ocurrieron entre aquellas cuyo colesterol LDL estaba por debajo de los 160 mg y 44 % en las que tenían menos de 130 mg.

Sin embargo los niveles de PCR y LDL estaban mínimamente correlacionados, sugiriendo que cada marcador biológico estaba detectando un diferente grupo de riesgo.

La evaluación combinada de PCR y LDL probó ser superior como método de detección de riesgo, comparando con los dos parámetros individualmente. El hecho de que se haya distribuido a la población en estudio por quintiles es muy importante ya que no es el mismo riesgo en los diferentes quintiles, por eso, los laboratorios que informan la PCR como normal hasta un máximo de tantos miligramos no están en lo correcto ya que estamos observando que el riesgo es diferente según el quintil.

Queda claro que no hay una sola vía en la producción de un evento cardiovascular por lo que hay que prestar atención a otros marcadores de riesgo.

La Proteína C Reactiva Reevaluada

En un artículo reciente ⁽¹²⁾ Danesh y col. midieron en muestras tomadas en la línea de base, la PCR, en 2,459 pacientes que habían tenido un infarto miocardio o habían muerto de enfermedad coronaria durante el estudio y la compararon con 3,969 controles. Estos estudios fueron hechos dentro del estudio prospectivo de Reykjavik que tuvo 18,569 participantes.

El riesgo para enfermedad coronaria (odds ratio) fue de 1.45 en comparación del tercer grupo con niveles más altos de PCR comparados con aquellos con los niveles más bajos. Similares resultados se obtuvieron en un metaanálisis de 7,068 pacientes.

Por comparación el riesgo fue menor para la velocidad de sedimentación (1.30) y el factor de von Willebrand (1.11), pero, fue mayor para los conocidos factores de riesgo: Colesterol total (2.35) y el hábito de fumar (1.87).

Los valores altos de PCR estuvieron relacionados al hábito de fumar, al aumento de la masa corporal y a la concentración de triglicéridos.

Pronunciamiento del Centro de Control de Enfermedades Atlanta y de la American Heart Asociation

En el año 2003 se publicó en Circulation ⁽¹³⁾ el pronunciamiento que encabeza este capítulo. Definieron las características que deben tener los marcadores de inflamación para poder ser considerados como potenciales predictores de la enfermedad cardiovascular.

1. La posibilidad de estandarizar los métodos de medición.
2. La independencia de los factores de riesgo actualmente conocidos.
3. La asociación con puntos finales de la enfermedad cardiovascular.
4. Los valores en diferentes poblaciones para poder interpretar los resultados.
5. La habilidad de aumentar la predicción más allá de los factores de riesgo tradicionales.
6. Generalización de los resultados a los diferentes grupos poblacionales.
7. Un costo aceptable de las determinaciones.

Una de las primeras preguntas que se formuló fue la siguiente: ¿Son factores de riesgo o marcadores de riesgo? En otras palabras miden los pasos que llevan a la ateroesclerosis o la enfermedad misma? ¿Es el estudio de estos marcadores indicativo de la eficacia de la terapia o del pronóstico de la enfermedad? ¿Es el uso de estos marcadores costo-efectivo?

Varios de los marcadores solo son estables cuando están congelados lo que limita su uso. Solo los de la fase aguda (CRP, Fibrinógeno y número de glóbulos blancos) tienen métodos de determinación disponibles en muchas partes del mundo.

Los marcadores inflamatorios pueden tener un gran potencial como medio de perfeccionar la determinación del riesgo, en personas que son consideradas para recibir tratamiento para bajar los lípidos, terapia antiplaquetería o para enfatizar los llamados cambios en el estilo de vida, también pueden ser utilizados para determinar si la terapia está siendo efectiva.

La segunda pregunta es: ¿Si se van a utilizar los marcadores de inflamación, cuál de ellos debe utilizarse? La evidencia actual favorece el uso de la PCR. Puede ser que en el futuro se encuentren motivos para utilizar otros análisis, pero en el momento actual, no es recomendable su uso indiscriminado.

Sobre este punto, posteriormente en este artículo haremos un comentario sobre homocisteína que la hemos venido usando tanto tiempo.

La siguiente pregunta es: ¿Cómo debe ser medida la PCR de alta sensibilidad? Remarco lo de alta sensibilidad. Primero, la persona debe estar estable metabólicamente. No tener signos de inflamación o infección. Si es posible contar con dos mediciones en el plazo de dos semanas. Si se halla un valor elevado buscar las posibles causas, recordemos que menos 1.0 mg es un riesgo bajo, de 1 a 3 un riesgo mediano y más de 3.0 un riesgo alto.

La siguiente pregunta es: ¿Cuándo y en quiénes debe ser medida la PCR? No hay ningún estudio en que a una población se haya dividido en dos grupos, uno en el cual se mide la PCR y el otro sirve de control y a los dos grupos se les hace un seguimiento prospectivo para comparar los beneficios de la determinación.

Hay que dejar claro que la PCR no es una alternativa a los factores de riesgo tradicional.

La recomendación sería utilizarla en personas con un riesgo moderado para obtener la información adicional o en otro caso motivar a las personas a mejorar su estilo de vida,

Puede ser útil también en la estimación del pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria o que hayan tenido cirugía de revascularización.

No hay que medir la PCR en toda la población adulta como una medida de salud pública.

En conclusión: Un factor de riesgo está asociado a una enfermedad por su participación como causa de la enfermedad. Un marcador de riesgo está estadísticamente asociado con la enfermedad pero no es causa de la enfermedad.

En editorial del New England Journal of Medicine ⁽¹⁴⁾ se evalúa el artículo anterior y otros y se llega a las siguientes conclusiones: Los valores del PCR hay que relacionarlos con los factores tradicionales de riesgo (fumar, presión arterial, índice de masa corporal y colesterol total).

Considerando estos factores, el riesgo relativo se redujo a 1.45 que es similar al 1.49 encontrado en el metaánalisis de los cuatro más grandes estudios de los niveles de PCR.

Los niveles de base de la PCR, dividiendo a la población en tercios: Menos de 1mg por litro; 1 a 3mg por litro y más de 3 mg.

Considera a la PCR como un componente destacado del Síndrome Metabólico.

En este punto el autor coincide con el estudio de Frolich ⁽¹⁵⁾ que en 747 hombres y 985 mujeres de edades que variaban entre los 18 y los 89 años se demostró que había una correlación positiva entre PCR y colesterol total, triglicéridos, índice de masa corporal, glucosa y ácido úrico, todos con alto significado estadístico.

Se encontró una correlación negativa con el HDL.

En el mismo sentido el artículo de Aguilar ⁽¹⁶⁾ encontró que la presencia del Síndrome Metabólico y niveles aumentados de PCR (de alta sensibilidad) estuvieron asociados con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares.

La inhibición de la PCR como tratamiento en el infarto del miocardio

El tamaño del infarto es un determinante mayor, tanto del riesgo de muerte como de la probalidad de insuficiencia cardiaca posterior.

Por esta razón un objetivo de la terapéutica, es reducir el tamaño del infarto.

Los tratamientos actuales se focalizan en la restauración del flujo coronario (a través de la reperfusión) o la reducción de la demanda de oxígeno por el miocardio (a través del uso de beta bloqueadores).

Con este fin, Pepys y col. han reportado ⁽¹⁷⁾ el uso de pequeñas moléculas que ligan e inhiben la proteína C-Reactiva humana para reducir el tamaño del infarto del miocardio.
La PCR aumenta dramáticamente en el infarto del miocardio. Aún en sujetos sanos la elevación de la PCR puede predecir los eventos coronarios.

La PCR se liga a grupos fosfocolina en las membranas celulares dañadas y activa el complemento lo que causa mayor daño.

Pepys y col. diseñaron una pequeña molécula (1,6 bifoscolina hexanol) (Bis (PC) -H) que se liga a la PCR y previene la interacción entre la PCR y sus varios ligandos. Luego investigaron estas acciones en la patogénesis del infarto del miocardio.

Provocaron infarto en ratas por oclusión de coronaria izquierda.
Formaron tres grupos: Primer grupo, ratas sin tratamiento, el infarto fue el 17.0% del tamaño del ventrículo izquierdo. Segundo grupo: Recibieron PCR humana cinco días después de la cirugía, el tamaño del infarto fue 24.8%. Tercer grupo: Este grupo recibió Bis (PC) -H, el tamaño del infarto fue el 18.6%.

¿Serán estos estudios en animales, aplicables a seres humanos?

El diseño de un estudio en humanos es absolutamente necesario como también las posibilidades de usar el método en otras patologías en que se eleve la PCR.

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1 Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina.