Felipe E. Becerra Rojas⁽¹⁾

Introducción

La terapia biológica o terapia modificadora de la respuesta biológica, se refiere a la utilización de medicamentos en los cuales interviene un organismo biológico durante el proceso de su manufactura. En Reumatología esta estrategia de tratamiento tiene por finalidad modular el sistema inmunológico actuando sobre blancos muy específicos, disminuyendo de esta manera la posibilidad de que ocurran efectos secundarios graves. Esto ha aumentado considerablemente el espectro de posibilidades terapéuticas dentro de la especialidad, especialmente en artritis reumatoide (AR) y más recientemente en espondilitis anquilosante. Actualmente, la terapia biológica en AR se administra a pacientes que no responden a los fármacos tradicionales no biológicos, pero es muy probable que llegue a convertirse en la primera opción terapéutica, ya que los resultados que logran son superiores en eficacia y seguridad. Y aunque aún no se puede hablar de curación, la terapia biológica está cambiando el pronóstico. El problema más importante está en el aumento relativo en la predisposición a contraer infecciones, por lo que se debe hacer un control cercano de los pacientes, incluyendo descartar una tuberculosis latente. La reumatología actual (2010) no puede dar una atención de calidad si no se ofrece estos fármacos a los pacientes. Sin embargo, la prescripción de esta terapia biológica está entre las más costosas de los sistemas de salud por lo que no solamente debemos considerar el precio del medicamento, sino también realizar estudios fármaco-económicos que incluyan al menos costo-efectividad, costo-beneficio, años de vida ajustados a calidad (AVAL ó QALY en inglés) e incremento de las tasas de costo-efectividad (ICER en inglés) (1).

Artritis reumatoide (AR)

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de tipo autoinmune, crónica y sistémica, que se caracteriza por inflamación y destrucción progresiva de las articulaciones, puede causar deformidades graves desde el inicio de la enfermedad, por ello actuar tempranamente eligiendo el tratamiento adecuado son elementos clave para evitar la discapacidad. Las lesiones estructurales de la AR constituyen una secuela y en ausencia de tratamiento efectivo, casi siempre son progresivas provocando tempranamente incapacidad funcional en el paciente, interfiriendo sus actividades personales y laborales. Así, numerosos estudios han demostrado que la incapacidad laboral afecta a casi el 50% de los pacientes con AR. Además y puesto que se trata de una enfermedad frecuente, con una prevalencia estimada en el mundo de un 0,5% (0,2-0,8%) de la población adulta, sus consecuencias socioeconómicas son de gran importancia. Calculamos que la artritis reumatoide en el Perú, afectaría a cerca de 120,000 personas, principalmente mujeres en edad productiva entre los 35 y 55 años de edad, de las cuales 50% quedan con discapacidad a los 5 años de iniciar con los síntomas y 80% después de 20 años, esto a consecuencia de que muchos de los pacientes no reciben el diagnóstico y tratamiento adecuados. El manejo de la AR debe dirigirse a lograr remisión, desapareciendo la actividad inflamatoria y evitando la progresión de la lesión estructural articular y sus consecuencias. Aunque los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) proporcionan un alivio sintomático, los agentes que en estudios controlados han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresión de la AR son los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DARMEs), entre los que cabe destacar por su eficacia y rapidez de acción el metotrexato (MTX). En los últimos años, la demostración que el tratamiento precoz de la AR con DARMEs ofrece mayores posibilidades de modificar el curso de la enfermedad para mejorar su pronóstico ha sido uno de los mayores avances terapéuticos. Por ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento lo suficientemente eficaz que permita alcanzar remisión en el menor tiempo posible constituyen actualmente los principios básicos del tratamiento de la AR. La disponibilidad cada vez mayor de agentes biológicos ha mejorado sensiblemente nuestra capacidad de lograr remisión en muchos pacientes con AR. No obstante, por su alto costo y la todavía limitada información sobre sus posibles efectos secundarios a largo plazo, es aconsejable integrar su uso dentro de una estrategia terapéutica general. Tradicionalmente el tratamiento de la AR se ha basado en dos formas de manejo diferentes, pero complementarias. La primera de ellas es un control sintomático generalmente única forma de tratamiento utilizada por médicos no-reumatólogos, que pretende hacer más tolerables la inflamación articular y el daño subsiguiente, pero sin modificar la evolución de la enfermedad. A este grupo pertenecen ciertos fármacos como los analgésicos, AINEs, prednisona a dosis bajas, diversas terapias físicas y la cirugía ortopédica. La otra forma de manejo se basa en los DARMEs, gracias a su capacidad de retardar o detener la evolución de la AR. Este esquema doble de tratamiento se inició a partir de los 60s, siendo en aquella época las sales de oro y los antimaláricos los únicos DARMEs disponibles. Su eficacia limitada y la frecuente toxicidad determinaron que la balanza terapéutica se inclinara a favor del tratamiento sintomático y no a los DARMEs. En aquella época se diseñó la “pirámide terapéutica”, en la que los DARMEs se introducían en un segundo escalón, debido principalmente a sus efectos secundarios, obviamente en forma tardía. El éxito de este esquema de tratamiento era pobre y los reumatólogos éramos simples espectadores del progreso de la enfermedad. A lo largo de los últimos años se han introducido nuevos DARMEs como el metotrexato (MTX), la leflunomida, sulfazalacina, azatioprina, hidroxicloroquina y ciclosporina que cambiaron de manera sustancial la visión del tratamiento de la enfermedad. Así, se conoce mejor su evolución y se sabe que la aparición de erosiones articulares es muy temprana, siendo la progresión e incapacidad funcional resultante, lineales desde su inicio. En la AR la cascada inflamatoria, que finalmente va determinando la lesión tisular, podría en teoría, ser bloqueada a distintos niveles. Los medicamentos biológicos interfieren de forma selectiva el curso molecular de la AR, sin debilitar mayormente el sistema inmunológico en su conjunto. Los últimos estudios se han enfocado a fármacos que tienen como blanco citoquinas de estimulación autocrina, el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a), la interleuquina 6, el bloqueo de células B CD20 positivas y el bloqueo de la activación de células T. En este sentido, en los últimos años se ha demostrado la alta eficacia de la terapia biológica con agentes inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (terapia anti-TNF), con etanercept (­receptor soluble del TNF­), infliximab (un anticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF)­, adalimumab (anticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF). Otros agentes biológicos disponibles en el Perú son rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti células B CD20), abatacept (anticuerpo monoclonal modulador de la activación de las células T) y tocilizumab (bloqueador de los receptores de IL-6). Estos nuevos fármacos han generado expectativas muy altas en los esquemas de tratamiento de la AR y desde que aparecieron en el año 2000, se han convertido en el patrón de referencia en el manejo de pacientes con AR de inicio reciente o ya establecida. Estos agentes biológicos han sido lo más notable que se han producido en reumatología en las últimas décadas y nos están permitiendo modificar el curso de la enfermedad e incluso detener la progresión de la misma. Lamentablemente tienen la desventaja de su elevado costo, que limita su uso. En el Perú el precio de un medicamento biológico oscila de S/. 20,000 nuevos soles hasta alrededor de S/. 60,000 nuevos soles por paciente al año (aproximadamente $US 7,000 a $US 20,000). En un primer momento, estas terapias se empezaron a utilizar en pacientes que no respondían a los tratamientos convencionales con larga evolución de la enfermedad y se registraron resultados notables, lo que motivó su administración en fases menos avanzadas de la enfermedad donde todavía no hay un daño irreparable sobre el cartílago. Estos últimos estudios han revelado que con estas terapias usadas en fases tempranas se logra detener las erosiones y normalizar la situación de los pacientes. Y tal vez lograr remisiones muy prolongadas. Por ello, recientemente en los últimos consensos se ha recomendado que los pacientes que no respondan a los fármacos tradicionales a dosis máximas, sean tratados con terapia biológica dentro del marco general de iniciar un manejo rápido. Sin embargo, considerando los estudios fármaco-económicos disponibles los AVAC (QALY en inglés) y los incrementos de las tasas de costo-efectividad (ICER en inglés), los DARMEs convencionales solos o en combinación, siguen desempeñando el papel principal en el tratamiento inicial de la AR activa. Recientemente nos estamos planteando la posibilidad de utilizar los agentes biológicos como primera opción terapéutica. Si tuviésemos indicadores indudables para conocer con exactitud qué pacientes van a cursar la enfermedad de forma más grave, podríamos iniciar el tratamiento con estos fármacos. Es muy posible que su evolución fuese favorable y que la enfermedad entrase en remisión precozmente, por lo que habría que utilizarlos durante poco tiempo y pasar a un mantenimiento con otras terapias. En este grupo de pacientes el costo-beneficio de estos medicamentos podría superar cualquier análisis de precios e incluso ser económicamente recomendables. Independientemente de los aspectos puramente médico conceptuales, existen otras dificultades prácticas que no guardan relación con la enfermedad en sí, sino con la insuficiente e irregular cobertura sanitaria que reciben las enfermedades reumáticas en el Perú y que hacen que el pronóstico de un paciente con AR pueda depender mucho de su lugar de residencia o acceso, más que de la agresividad de la enfermedad. También se ha hablado que en la AR existe un período denominado “ventana terapéutica”, en el que con un tratamiento eficaz podemos detener la enfermedad y evitar el daño estructural. Esa ventana se produce en los primeros meses de aparición de la artritis reumatoide, por tanto, es fundamental mejorar el diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento eficaz lo antes posible. Estos se han convertido en los principales objetivos de la reumatología en la actualidad. En los últimos años se ha mejorado el diagnóstico de la AR y se ha reducido el tiempo de derivación del paciente de atención primaria al especialista. Sin embargo, todavía tenemos que realizar un gran esfuerzo para lograr que el reumatólogo evalúe a los pacientes lo antes posible. En esta línea es preciso impulsar una mayor colaboración y coordinación entre los especialistas y los médicos de atención primaria. La AR no es una enfermedad de fácil diagnóstico ya que los signos y síntomas de la misma se presentan de manera insidiosa y con mucha cadencia en el tiempo y además han aparecido en los últimos años los agentes biológicos que han cambiado la aproximación terapéutica a la enfermedad y que son desconocidos para los médicos. Por ello, es fundamental en este momento mejorar la formación a los profesionales médicos con el objetivo de que puedan manejar la AR en su fase temprana. Las diferentes guías de muchos países coinciden en proponer el uso de fármacos biológicos, en el tratamiento de la artritis reumatoide cuando el paciente no ha respondido favorablemente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Nosotros estamos de acuerdo que nuestras Guías de Manejo Clínico de la AR consideren adecuado el iniciar terapia biológica fundamentalmente en pacientes con respuesta inadecuada a los DARMEs, sin embargo dada la evidencia disponible de que la terapia biológica induce una rápida supresión de la inflamación y posee una mayor eficacia que los DARMEs sobre el deterioro radiológico, consideramos justificado evaluar en el futuro, la posibilidad de iniciar directamente el tratamiento con un agente biológico en pacientes con AR de inicio reciente de la que se sospeche una evolución especialmente agresiva. Somos conscientes de los cambios rápidos que se están produciendo en el tratamiento de la AR, por lo que consideramos que las recomendaciones actuales deben ser revisadas continua y periódicamente, conforme aparezca más información sobre los actuales agentes biológicos o se disponga de nuevas opciones terapéutica^{(2- 5)}.

Agentes biológicos

Medicamentos anti-TNF

Actualmente en el Perú, disponemos de tres antagonistas del TNF: la proteína de fusión con el receptor soluble (etanercept) y dos anticuerpos monoclonales (inflixi-mab y adalimumab). En estudios controlados los tres han demostrado una alta eficacia en mejorar los parámetros clínicos de actividad y producen el retardo o la detención de las lesiones radiográficas en un elevado porcentaje de pacientes con AR refractaria al tratamiento convencional con DARMEs. Además, estudios controlados en pacientes con AR de inicio reciente han demostrado que el tratamiento precoz con cualquier antagonista del TNF, especialmente si se lo combina con MTX, es capaz de inducir remisión duradera en una proporción de pacientes considerable, así como evitar el desarrollo de lesiones radiográficas o de detener su progresión; a este respecto y son más eficaces que el tratamiento con MTX en escalada rápida de dosis hasta 20 mg semanales en 2 meses. No hay datos que avalen la superioridad de un antagonista del TNF sobre otro, por lo que la elección concreta depende del criterio médico y de las circunstancias particulares de cada paciente. No obstante ya que tienen diferentes estructuras, antigenicidad y mecanismos de acción, la falta de respuesta a uno de ellos no implica necesariamente la ineficacia de otro. En este sentido, existen datos que demuestran que unos pacientes que no han respondido a un antagonista del TNF podrían responder satisfactoriamente a otro. Por ello, consideramos que los tres antagonistas del TNF son necesarios y no sustituibles entre sí. Aunque adalimumab y etanercept se pueden administrar en monoterapia, recientes estudios controlados y a doble ciego indican que ambos son más eficaces cuando se administran junto con MTX en dosis altas (15 a 20 mg semanales). Por tanto, la combinación de antagonistas del TNF con MTX en dosis terapéuticas es actualmente lo más aconsejable, a no ser que el paciente presente toxicidad o intolerancia al MTX ^(6-11).

Anti-células B

Rituximab, es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética, que se une específicamente específico al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembrana no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa tanto en células B normales como en los pacientes con AR activa pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento- (CDC) como resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fcg de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. Tras completarse la administración de la primera dosis de rituximab, los recuentos de células B periféricas disminuyen por debajo de lo normal. En los pacientes tratados la repoblación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y se recuperaron los niveles normales entre los 9 y los 12 meses después de finalizado el tratamiento. En pacientes con AR se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos perfusiones de 1.000 mg de rituximab separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que rituximab se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato. Rituximab ha demostrado ser eficaz en pacientes con AR refractarios a DARMEs, pero es especialmente eficaz en aquellos pacientes que han fallado a un anti-TNF y que tienen factor reumatoide positivo (estudio REFLEX) ^(12,13).

Inhibidor de activación de células T

Abatacept, es una proteína de fusión compuesta de una inmunoglobulina fusionada a un dominio extracelular del antígeno del receptor del linfocito T citotóxico CTLA4 unido a IgG humana, que inhibe la unión del B7 con el CD80, e interfiere así con la llamada segunda señal (coestimulación) necesaria para la activación de los linfocitos T. Generalmente la activación total de la célula T requiere unión al receptor de células T al antígeno MHC en la célula presentadora de antígeno (APC) y de una señal coestimuladora provista por la unión de las células T proteína CD28 a la proteína B7 en la APC. Abatacept está indicado en pacientes con AR refractaria a uno o más DARMEs o refractarios a uno o más agentes biológicos anti-TNF 14.

Bloqueador de receptores de interleuquina-6

Tocilizumab ) es un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de la interleuquina-6 (IL-6) humanizado. Al reducir la actividad de la IL-6, que es una de las varias citoquinas claves que intervienen en el proceso inflamatorio, se produce una mejoría notable de la inflamación articular y de determinados efectos sistémicos de la AR, especialmente anemia, fatigabilidad y osteoporosis. Para su evaluación clínica se elaboraron cinco estudios de fase III, en el cual participaron más de 4,000 pacientes de 41 países, incluido Perú, varios países europeos y EEUU. En Europa, tocilizumab ha recibido recientemente una opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMEA para su uso en combinación con MTX, en fracaso a anti-TNF y en monoterapia en pacientes intolerantes a MTX. En Japón, este fármaco fue lanzado en el 2005 para el tratamiento de la enfermedad de Castleman y en el 2008 se aprobaron nuevas indicaciones en artritis reumatoide, y artritis juvenil. El mecanismo de acción de tocilizumab es interfiriendo las vías de señalización de la IL-6 dirigiéndose de forma selectiva a los receptores de la IL-6 solubles y a los receptores ligados a la membrana. Mediante esta inhibición, se reduce la acción de esta sustancia en la inflamación y se minimiza la progresión de la AR en las articulaciones y en el organismo. Este anticuerpo monoclonal humanizado ha demostrado un alto porcentaje de remisión en diferentes perfiles de pacientes. Además, es el único fármaco biológico que ha demostrado superioridad al MTX en monoterapia durante 6 meses en pacientes con AR de moderada a severa. En estudios controlados los agentes biológicos no anti-TNF: abatacept, rituximab y tocilizumab han demostrado su eficacia en pacientes con AR refractaria a MTX, así como en pacientes con AR activa pese a tratamiento con antagonistas del TNF o en los que se los había suspendido por intolerancia o efectos secundarios. Igualmente estos agentes son potencialmente útiles como terapia biológica inicial en pacientes en los que estén contraindicado el tratamiento con antagonistas del TNF (como enfermedades desmielinizantes o insuficiencia cardíaca) ^(12,15-18).

Es importante una evaluación integral de la AR

Se debe evaluar adecuadamente el costo-utilidad de los medicamentos biológicos y para ello es imprescindible que tengamos un conjunto de parámetros que se debe obtener en todos los pacientes con AR para medir la actividad de la enfermedad y así poder determinar sobre bases objetivas si se ha conseguido el objetivo terapéutico. Estos parámetros se mencionan en la siguiente tabla:

Para facilitar en la práctica clínica la evaluación sistematizada de los pacientes con AR y la toma de decisiones terapéuticas debemos recomendar la instalación de consultas específicas para clinimetría en los diferentes servicios o unidades de reumatología.

Objetivo terapéutico en la artritis reumatoide

En ausencia de curación, el objetivo del tratamiento es conseguir remisión de la enfermedad, actualmente posible en una proporción significativa de pacientes. No obstante consideramos que si se comprueba una progresión signi- ficativa de las lesiones radiográficas o si existe inflamación persistente en articulaciones de especial importancia funcional para el paciente, se debe considerar fracaso terapéutico.

Consideraciones sobre el tratamiento inicial de la artritis reumatoide

Existe evidencia de que cuanto más precoz sea el tratamiento, mejores resultados se obtienen. De hecho, la respuesta al tratamiento en AR temprana iniciado desde los tres meses de evolución es muy superior a la obtenida cuando éste se retrasa más allá de los 12 meses. Por esto, para facilitar el acceso oportuno de los enfermos con AR de inicio reciente a un tratamiento correcto, se considera de importancia crucial que las unidades de reumatología establezcan los mecanismos necesarios de comunicación con los centros de salud para agilizar la referencia de los pacientes con artropatías inflamatorias, con el fin de confirmar el diagnóstico de AR e instaurar tratamiento con DARMEs lo antes posible. Se considera que se debe remitir a los pacientes lo antes posible al reumatólogo, a fin de iniciar una terapia con DARMEs. Para que los servicios o unidades de reumatología puedan atender con rapidez y eficacia a estos pacientes, se debe establecer consultorios de artritis temprana. A los pacientes considerados como falla terapéutica a DARMEs y antes de iniciar terapia biológica, se debe verificar si han sido tratados correctamente con estos DARMEs ⁽³⁾.

Evaluación de la respuesta y modificaciones del tratamiento en pacientes en terapia biológica

Una vez iniciado el tratamiento con un agente biológico, se debe evaluar la respuesta terapéutica a los 3 meses. Si con el agente utilizado se obtiene la remisión, se continúa el tratamiento. En caso que en tres evaluaciones consecutivas realizadas cada 3 meses el paciente siga en remisión, entonces se puede suspender la terapia biológica. Esta recomendación está dada de la experiencia de más de diez 10 años de tratar pacientes con terapia biológica, en la cual observamos muchos pacientes con remisiones prolongadas de muchos años incluso al suspenderla, generalmente por razones de costos. Si a los 3 meses de iniciado el tratamiento no se ha conseguido remisión o el paciente deja de responder posteriormente, se recomienda cambiar a otro agente biológico con un mecanismo de acción diferente, no sin antes verificar si se está utilizando la dosis máxima tolerada de MTX. Se han descrito infecciones bacterianas graves en pacientes tratados con agentes biológicos, especialmente con anti-TNF, por lo que se debe prestar una atención muy especial al posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento. En esta situación, el diagnóstico y el tratamiento precoces, así como una suspensión temporal de la terapia biológica, son fundamentales. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar el tratamiento biológico. Especial consideración merece el mayor riesgo de tuberculosis, frecuentemente con clínica y localización atípicas, en pacientes tratados con antagonistas del TNF, sobre todo con los anticuerpos monoclonales. Consideramos obligado excluir en todo paciente que vaya a iniciar tratamiento biológico la existencia de tuberculosis activa o contacto reciente con enfermos con tuberculosis, así como investigar la posibilidad de infección tuberculosa latente. Para ello se debe recoger en la historia clínica los antecedentes de tuberculosis y contactos recientes con pacientes con tuberculosis y realizar una radiografía de tórax para descartar tuberculosis activa o signos radiográficos concordantes con una antigua infección tuberculosa, así como una prueba de la tuberculina (PPD). Por razones prácticas si el PPD es positivo, considerando como tal en estos pacientes con AR una induración = 5 mm a las 72 h, se debe considerar que el paciente tiene una infección tuberculosa latente. También se han descrito otras infecciones oportunistas, en otras latitudes, como listeriosis, aspergilosis diseminada, histoplasmosis y coccidioidiomicosis. Por ello, se aconseja tener en consideración estas posibilidades diagnósticas en pacientes en terapia biológica con procesos infecciosos. En lo que respecta a la aparición de tumores en pacientes tratados con agentes anti-TNF, no hay evidencia de riesgo incrementado de tumores sólidos más allá de lo esperado en pacientes con artritis reumatoide con un alto grado de actividad. Existen datos discordantes en lo referente a enfermedades linfoproliferativas, por lo que se debe mantener una vigilancia activa a través del registro a largo plazo de pacientes tratados con agentes biológicos. Siempre que haya sospecha clínica, los pacientes con AR deben ser evaluados por la aparición de enfermedades malignas. Se han descrito citopenias hematológicas (leucocito-penia, trombocitopenia, anemia aplásica) en pacientes tratados con agentes anti-TNF. En pacientes tratados con agentes anti-TNF se han detectado diversos autoanticuerpos, así como cuadros clínicos similares al lupus inducido por fármacos. En cuanto a la seguridad de abatacept, rituximab y tocilizumab, aunque hay una amplia experiencia mundial con rituximab en su indicación aprobada para el linfoma, la experiencia con estos biológicos en la artritis reumatoide aún es limitada a la información procedente de los ensayos clínicos ^(19-23).

Conclusiones

La AR es una enfermedad grave, pero afortunadamente los recursos terapéuticos disponibles hacen posible inducir remisión en una proporción significativa de pacientes. Incluso si no se consigue la remisión, es posible obtener una importante mejoría clínica y retardar su progresión.

Para optimizar los resultados terapéuticos, se considera de especial importancia que los pacientes con AR tengan la posibilidad de un acceso rápido a tratamiento especializado.

El tratamiento secuencial o en terapia combinada con DARMEs tiene como objetivo lograr la remisión. Por ello, la respuesta al tratamiento debe ser evaluada de forma rigurosa y frecuente, con procedimientos estandarizados. No conseguir remisión tras la instauración de un tratamiento correcto con al menos un DARME, especialmente MTX a la dosis máxima tolerada, es indicador de un curso desfavorable y constituye indicación para iniciar terapia biológica.

Pese a que se considera indicado el tratamiento de terapia biológica en pacientes con AR refractarios a DARMEs, dada la evidencia disponible de que los biológicos inducen una rápida supresión de la inflamación y poseen una mayor eficacia que los DARMEs sobre el deterioro radiológico, consideramos justificado evaluar la posibilidad de iniciar directamente el tratamiento con un agente biológico en el grupo de pacientes con AR de inicio reciente que se supone tendrán una evolución especialmente agresiva.

Debido a los rápidos cambios que se están produciendo en el tratamiento de la AR, las presentes recomendaciones deben ser revisadas frecuentemente, conforme aparezca más información sobre los actuales biológicos o se disponga de nuevas opciones de manejo.

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⁽¹⁾ Médico Reumatólogo. Jefe de Servicio del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud, Lima, Perú. Profesor Asociado de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM) y Past-Presidente de la Sociedad Peruana de Reumatología.

• El autor declara no tener conflicto de intereses.