Rolando Calderón Velasco ⁽¹⁾

El término diabetes tipo 3 fue propuesto por Suzanne de la Monte, neuropatóloga de la Brown Medical School ⁽¹⁾. Examinando el tejido cerebral de pacientes fallecidos con Enfermedad de Alzheimer (EDA), postularon que la enfermedad de Alzheimer podría ser una enfermedad neuro-endocrina asociada con el proceso de señalización por la insulina.

La denominaron diabetes tipo 3 por tener elementos de la diabetes tipo 1 y de la diabetes tipo 2 ya que hay disminución en la producción de insulina y resistencia a la insulina. Encontraron un 80% de reducción en el número de receptores a la insulina en los pacientes de EDA comparados con los normales. Además, la capacidad de la insulina para ligarse a sus receptores también estaba comprometida.

Como antecedentes de esta idea podemos citar el estudio de Rotterdam publicado en 1999 por Ott. y colaboradores ⁽²⁾ sobre “Diabetes Mellitus y el riesgo de demen- cia”. Se estudiaron 6,370 pacientes ancianos por 2.1 años, 525 desarrollaron demencia; 89 de estos fueron categorizados como EDA. La presencia de diabetes mellitus doblaba el riesgo de presentar demencia y los pacientes en tratamiento con insulina tenían un riesgo cuatro veces mayor.

No sólo la diabetes franca sino también el aumento de peso y la obesidad, como si el estadio previo de la diabetes, es decir la resistencia a la insulina constituyera un factor predisponente a la EDA ^(3,4).

La insulina cruza la barrera hemato-encefálica y es producida también en el cerebro.

Los receptores a la insulina están localizados en la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo, el cerebelo y el hipotálamo. Precisamente en las áreas donde se procesan los conocimientos.

Un estudio utilizando insulina intranasal demostró que se producía mejoría en los pacientes con EDA que retenían mejor la información verbal y mostraban mejor atención ⁽⁵⁾.

En una publicación reciente Kahn y Suzuki ⁽⁶⁾ plantean que la relación entre insulina y neurodegeneración es la enzima glucógeno-sintetasa-kinasa 3. La actividad de esta enzima es negativamente modulada por la insulina. Esta enzima induce la hiperfosforilación de la proteína tau y su sobre expresión en el cerebro.

La proteína tau se sitúa dentro de las neuronas en una red de proteínas llamadas ovillos neurofibrilares. La proteína tau en su forma normal se liga y estabiliza los microtúbulos, que se deterioran y llevan a la muerte de la célula.

Se está tratando de desarrollar drogas que inhiban las kinasas y por ende la fosforilación de la proteína tau ⁽⁷⁾.

Hay otra hipótesis, la llamada “hipótesis colinérgica”, para explicar la EDA. Esta hipótesis sugiere que la EDA se produce por una inadecuada producción de la acetil colina, la insulina estimula la producción de la colina acetil transferasa, que es la enzima responsable de la síntesis de la acetil-colina. Por lo tanto una disminución de los niveles de la insulina pueden contribuir a una disminción en los niveles de acetil-colina ⁽⁸⁾.

Otro mecanismo que relaciona la diabetes con la EDA, es que ambas enfermedades están asociadas con el aumento del estrés oxidativo y la producción de AGES productos avanzados de glicosilación ⁽⁹⁾.

Los AGES se han encontrado en los vasos de la retina, nervios periféricos, riñones y sistema nervioso central.

Los AGES se unen a radicales libres y producen estrés oxidativo lo que lleva a la injuria celular.

Se sabe que los AGES pueden modificar los ovillos neurofibrilares y las placas de beta amiloide que mencionaremos más adelante.

Es tal la importancia que se les da a los AGES que se han propuesto utilizar la determinación de los niveles de AGES en el líquido cefaloraquideo como método de diagnóstico precoz.

El amiloide beta es la sustancia constitutiva de la placa característica de la EDA. Para formar parte el amiloide beta la proteína precursora del amiloide es cortada por dos enzimas beta secretasa y gammasecretasa. La presenilina es un subcomponente de la secretasa que corta la proteína precursora del amiloide en fragmentos de diferentes tamaños. Las asociadas con la EDA son las 40 y la 42, esta última es la que forma las placas. Mutaciones en la presenilina pueden aumentar los fragmentos 42 que son los que forman la placa ⁽¹¹⁾.

Lo interesante es que la proteína precursora del amiloide tiene su gen en el cromosoma 21 que es el que se altera en la trisomía 21 que produce el Síndrome de Down y muchos pacientes con dicho síndrome presentan EDA a temprana edad.

Pero ¿son las placas los efectores de las alteraciones observadas en la EDA?

Parece que no. Ya Selkoe, en un artículo que escribió en “Science” en el 2002, se preguntaba si la EDA no es una falla de la sinapsis ⁽¹²⁾.

Estudios posteriores han confirmado que los llamados ligandos difusibles derivados del amiloide beta serían los responsables. Estos ligandos son oligómeros similares en morfología y tamaño a los priones.

En los cerebros normales la insulina se liga a un receptor en la sinapsis y así se produce la memoria. Los ligandos se ligan a la sinapsis y reducen su plasticidad y por lo tanto alteran su función ⁽¹³⁾.

Recordemos que uno de los primeros síntomas de la EDA es la pérdida de la memoria.

Relación de la EDA con el colesterol:

25% del colesterol del organismo está en el cerebro. No atraviesa la membrana hemato-encefálica. Se sintetiza localmente.

La generación y el aclaramiento de la proteína beta amiloide son regulados por el colesterol ⁽¹⁴⁾. La identificación de la variante de un gen de la apolipoproteína E es un riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer ⁽¹⁵⁾.

Experimentos en cultivos celulares y en vivo demuestran que el tratamiento con estatinas reduce la producción de beta amiloide ⁽¹⁶⁾. Sin embargo, este punto todavía está en discusión.

¿Es la EDA infecciosa? Esta pregunta que podría parecer extraña no lo es tanto. Un trabajo reciente de Eisele ⁽¹⁷⁾ ha demostrado que inyectando ratones con los amiloides, en cualquier parte del cuerpo, se produce EDA. El amiloide se comportaría como los priones que también son proteínas mal configuradas.

Últimamente se ha explorado también el uso de miméticos de BDNF (brain derived neurotropic factor) que activan la señalización TrKB y previenen la degeneración neuronal en roedores ⁽¹⁸⁾.

Finalmente, unas líneas sobre el amiloide en los islotes del páncreas. Se deriva del IAPP (islet amiloid polypeptide) una proteína coexpresada y cosecretada con la insulina en un rango de una molécula de amiloide por cien de inulina.

La IAPP tiene la propensión a formar oligómeros tóxicos. Estos oligómeros de la misma manera ya descrita en la sinapsis, pueden contribuir a la pérdida de las células beta en la diabetes tipo 2 ⁽¹⁹⁾.

Estos hallazgos refuerzan la hipótesis enunciada en el encabezamiento de este artículo.

Referencias Bibliográficas

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7. Marx, J. A new take on tau. Science 2007;316:1416-1417.
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12. Selkoe DJ. Alzheimers´s disease is a Synaptic failure. Science 2002;298:789-791.
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¹ Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia .Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina