Disfunción endotelial
Rolando Calderón Velasco (1)
El endotelio juega un rol crítico en la homeostasis vascular. Regula activamente el tono y la permeabilidad vascular, el balance entre la coagulación y la fibrinolisis, la actividad inflamatoria y la proliferación celular. Afecta la función de otros tipos celulares como la del músculo liso de los vasos, las plaquetas, los leucocitos, los pericitos de la retina, las células del mesangio renal y los macrófagos entre otras, a través de la producción de varios mediadores químicos (1).
Normalmente, la injuria al epitelio está mitigada por procesos reparativos endógenos.
Un desbalance entre reparación e injuria da por resultado precoces cambios microvasculares, incluyendo la apoptosis de las células microvasculares, que puede ser apreciada tanto en la diabetes experimental en animales como en humanos con diabetes (2).
Para mantener la hemeostasis vascular, el endotelio produce componentes de la matriz extracelular como el colágeno y una variedad de mediadores químicos reguladores como el óxido nítrico y prostanoides (prostaciclina) endotelina 1, angiotensina II, activador de plasminógeno del tipo tisular, el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), el factor de Von Willebrand (VWF), moléculas de adhesión (VCAM, LAM, ICAM) citoquinas, entre ellas. Factor de Necrosis Tumoral (TN-F) (3).
El endotelio tiene un rol prominente en mantener la fluidez de la sangre y en la restauración de la integridad de la pared de los vasos para evitar el sangrado.
La angiotensina II ejerce efectos regulatorios sobre varias actividades de las células del músculo liso incluyendo la contracción, el crecimiento, la proliferación y la diferenciación con la producción de las moléculas de adhesión como la molécula de adhesión de los leucocitos (CAM) y la molécula de adhesión intracelular (ICAM) y la molécula de adhesión a la célula vascular (VCAM), las células inflamatorias son atraídas y ancladas, jugando así un rol en la regulación de la inflamación.
La disfunción endelotelial es el cambio de estas propiedades, sea en estado basal o después de la inflamación, que es inapropiada en relación con la preservación de la función del órgano. La clase de cambio depende del tipo de injuria y de las propiedades intrínsecas del endotelio (venoso o arterial).
En circunstancias fisiológicas hay una salida balanceada de factores relajantes derivados del endotelio como el óxido nítrico y la prostaciclina (PG12) y factores de contracción como la endotelina-1 (ET-1), prostaglandinas y angiotensina II (ANG-II) (4).
En la disfunción endotelial este balance se altera predisponiendo el inicio y la progresión de la ateroesclerosis. Los factores de riesgo como la hipercolesterolemia, dislipidemia, fumar y las diabetes inician la ateroesclerosis con la disfunción endotelial.
Óxido nítrico
Un mediador muy importante sintetizado por las células endoteliales es el óxido nítrico, con sus propiedades vasodilatadores, antiplaquetarias, antiproliferativas y disminución de la permeabilidad, antioxidantes y antiinflamatorias.
El óxido nítrico inhibe el rodamiento y adhesión de leucocitos y también la inducción por las citoquinas de moléculas de adhesión (VCAM-1) y la proteína quemotáctica de los monocitos 1 (MCP-1) probablemente a través de la inhibición del factor de transcripción nuclear B (NF-B).
El óxido nítrico es producido a través de la conversión del aminoácido 1-arginina a 1-citrulina por la enzima sintasa del óxido nítrico.
Hay varias insoformas: SON1 aislada del cerebro, SON producida por los macrófagos y SON3 ó eSON producida por las células endoteliales.
La SON es activada por el flujo sanguíneo a través de los vasos, la eSON produce óxido nítrico que difunde hasta el músculo liso donde activa la enzima guanilato ciclasa que aumenta el GMP cíclico y por lo tanto induce la relajación de las células del músculo liso.
De esta manera mantiene el diámetro de los vasos, asegurando la perfusión.
La SON es regulada por la bradiquinina que aumenta la producción de óxido nítrico. Las concentraciones locales de bradiquinina, son reguladas por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que rompe la bradiquinina en pequeños péptidos.
La disfunción endotelial está asociada con la disminuida disponibilidad de óxido nítrico, sea a través de la disminución de la producción de óxido nítrico o a la pérdida de su actividad biológica (5).
La producción de óxido nítrico está disminuido en las células que están sometidas a estrés oxidativo que puede ser causado por tres factores: 1) aumento de la generación de oxidantes 2) descenso de loa protección antioxidantes 3) la falla para reparar el daño oxidativo.
El daño celular es inducido por especies de oxígeno reactivos (ROS) que son radicales libres, aniones reactivos que contienen átomos de oxígeno, o moléculas con átomos de oxígeno que pueden producir radicales libres o que son químicamente activados por ellos.
Como ejemplo mencionaremos los radicales hidróxilo, el superóxido, el peróxido de hidrógeno y el peroxinitrito. Normalmente estas ROS son controladas por diferentes mecanismos extra e intracelulares, pero, en una situación de estrés oxidativo estos mecanismos son insuficientes. El ON puede reaccionar con algunas especies de ROS y formar perinitrito, aumentando así el estrés oxidativo en la célula.
Varios factores de riesgo cardiovascular como la hiperglicemia, la resistencia a la insulina, la dislipidemia, inflamación, el fumar puede inducir el estrés oxidativo (6).
Apoptosis
Apoptosis es el proceso en el cual las células juegan un rol activo en su propia muerte.
La apoptosis es un proceso controlado y regulado que envuelve a células individuales.
La apoptosis o muerte celular programada, es un componente normal del desarrollo y la salud de los organismos multicelulares y continúa durante toda la vida adulta.
En la vida adulta, la apoptosis es un mecanismo de protección que elimina las células viejas, inútiles y dañadas. En los organismos sanos la apoptosis y la proliferación celular guardan un balance.
En enfermedades como el cáncer hay un desbalance en el cual las células tienen mutaciones que les impiden ir a la apoptosis.
Hay varios mecanismos por los cuales la apoptosis puede ser inducida en las células. Hay señales intrínsecas como la unión de ligandos que inducen la muerte celular a receptores de la superficie celular también llamados receptores de muerte. Algunos de estos ligandos se expresan en la superficie de los linfocitos T citotóxicos
La apoptosis puede ser inducida poe señales intrínsecas que se producen cuando hay estrés celular.
Algunos muy importantes ligandos que inducen la muerte celular son el Fas, el TNF y el TRAIL (el ligando relacionado al TNF que induce la apotosis).
Cuando estos ligandos se unen a sus específicos receptores de muerte, las señales de apoptosis son transmitidas en la célula y se activa la cascada de las caspasas, induciendo la apoptosis.
Lo primero que se produce es la generación de ceramida producida por la esfingomielinasa ácida. La ceramida promueve la fusión de los “rafts” lo que da por resultado la acumulación de los receptores de muerte.
El paso final es la activación de la caspasa 8 que inicia la apoptosis de la célula.
La sensibilidad de las células a los estímulos apoptóticos depende del balance de las proteínas pro y anti apoptóticas.
Las proteínas proapoptóticas se encuentran en el citosol y actúan como sensores del daño celular o del estrés. En caso de estrés celular se colocan en la superficie de la mitocondria. La intervención entre las proteínas pro y antiapoptóticas lleva a la formación de poros en la membrana de la mitocondria.
El citrocromo C sale a través de estos poros y ya en el citosol interacciona con los activadores de caspasa 9 lo que causa apoptosis.
Se ha demostrado que el óxido nítrico inhibe la apoptosis en las células endoteliales. Los mecanismos serían la nitrosilación y la inactivación de las caspasas 1, 3 y 8. Otro mecanismo sería el aumento de las proteínas antiapotóticas Bcl-2 y Bclx (7).
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Figura 1. El contacto entre las células es fundamental
en la génesis de la disfusión endotelial.
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Disfunción de las células y la apoptosis en la diabetes
Hay gran evidencia que la disfunción endotelial está muy conectada al desarrollo de la retinopatía diabética, la nefropatía y la ateroesclerosis, tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2.
Grandes ensayos clínicos han demostrado tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2 que la hiperglicemia juega un rol en la patogenia de las complicaciones microvasculares y es un factor causal en la disfunción endotelial y en la apoptosis (8, 9).
También hay un rol significativo para la insulina y sobre todo para la resistencia a la insulina y hay evidencia que el progreso de obesidad a diabetes mellitus es paralela al progreso de la disfunción endotelial a ateroesclerosis (10).
Disfunción endotelial y apoptosis
en la diabetes mellitus tipo 2
El rol de la disfunción endotelial en la diabetes mellitus tipo 2 es muy complicado debido a los muchos factores independientes involucrados que incluyen la edad, la obesidad, la hiperlipidemia, la hipertensión, la inflamación de bajo grado, la resistencia a la insulina y la hiperglicemia (11,12).
Todos estos factores están asociados con el Síndrome Metabólico que precede a la diabetes.
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se define como la disminución en la habilidad de la insulina, de promover la captación de glucosa en el músculo y en el tejido adiposo y la disminución, en el hígado, de la salida de glucosa.
La resistencia a la insulina está asociada con un aumento en la salida de ácidos grasos libres del tejido adiposo, lo que resulta en dislipidemia, que incluye aumento de la VLDL, hipertrigliceridemia, niveles elevados de ácidos grasos libres y concentraciones bajas de colesterol HDL. Los altos niveles de ácidos grasos y la hipertrigliceridemia están asociados con la disfunción endotelial causada probablemente, por la reducida disponibilidad de Larginina y/o óxido nítrico y estrés oxidativo (13).
Se ha probado que el aumento en la concentración de ácidos grasos, excepto el ácido oleico inducen directamente la detención del ciclo celular y la apoptosis en las células vasculares endoteliales.
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Figura 2. La resistencia a la insulina es el
primer paso hacia la diabetes mellitus.
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La insulina es una hormona vasoactiva que aumenta el flujo de sangre en el músculo y provoca vasodilatación vía la estimulación de la producción de óxido nítrico.
En la diabetes tipo 2, la hipertensión y la obesidad las acciones vasodilatadoras de la insulina están interferidas probablemente por la baja acción del óxido nítrico (14). Tanto el TNF como los ácidos grasos no esterificados (NEFA) pueden causar resistencia a la insulina, incluyendo el endotelio.
Las citoquinas inflamatoprias como el TNF pueden actuar como mediadores de la resistencia a la insulina impidiendo la actividad de la tirosina-kinasa tanto en el Receptor de la Insulina como en el substrato del receptor.
En concentraciones fisiológicas normales la insulina tiene efectos antiflamatorios mientras que la hiperinsulinemia aumenta los niveles de estrés oxidativo e inflamación.
Un estudio reciente utilizando células endoteliales de las venas del cordón umbilical demostró que las concentraciones elevadas de insulina solas, o en combinación con bajas concentraciones de TNF promueven la expresión de VCAM-1 lo que lleva a mayor adhesión de monocitos (15).
Un efecto muy importante de la resistencia a la insulina es que la activación de la ruta de la kinasa PI-3 y de las señales dependientes de AKT están perturbadas, mientras que las kinasas mitogénicas (MAPK) están sobre activadas.
Por esta última vía la hiperinsulinemia promueve la secreción de la endotelina-1 que tiene un efecto vaso constrictor y también puede impedir la translación del GLUT-4 (transportador de glucosa) en los adiptocitos.
Hipertensión
La hipertensión induce la activación endotelial y también la disfunción endotelial y es un determinante importante de la microangiopatía y de la aterotrombosis en la diabetes.
Otra explicación es el hecho de que la disposición del óxido nítrico está disminuido mientras que la disposición de endotelina está aumentada tanto en la resistencia a la insulina como la hipertensión.
Obesidad
El tejido adiposo es un órgano endocrino, sumamente activo que segrega hormonas, citoquinas y enzimas que alteran la sensibilidad a la insulina. Es un importante modulador de la función endotelial a través de la secresión de una variedad de hormonas incluyendo adiponectina, resistina, leptina, PAI-1, angiotensina, estradiol y las citoquinas TNF e interluquina 6 (IL-6) (16).
Los niveles de adiponectina están reducidos en los pacientes con obesidad y también en personas con enfermedades asociadas a la obesidad como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad coronaria.
Niveles bajos de adiponectina están asociadas a un aumento en el estado oxidativo en la pared arterial. En las células endoteliales la adipotenectina aumenta la producción de óxido nítrico y suprime el estrés oxidativo y la cascada inflamatoria. Además reduce la unión de los monocitos a las células endoteliales e inhibe la expresión de moléculas de adhesión.
El rol de la resistina es controversial. Algunos la encuentran elevada en la obesidad central y otros la encuentran disminuida.
El PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno) está aumentando en la obesidad y en el síndrome metabólico. Se le ha relacionado con el aumento de trombosis en estas condiciones.
La angiotensina II también está presente en el tejido adiposo y tiene un importante efecto en la función endotelial. Cuando se liga al receptor tipo 1 en las células endoteliales estimula la producción de ROS y aumenta la producción de ICAM-1 y aumenta la salida de la endotelina. Activa las vías de las kinasas que llevan a la fosforilación de la serina del IRS-1 que impide la actividad de la kinasa PI-3.
Esta es una de las explicaciones por que los inhibidores del ACE y los bloqueadores del receptor de angiotensina tipo II (ARBS) protegen de la comorbilidad cardiovascular en pacientes con diabetes (17).
Inflamación
Hoy en día, la ateroesclerosis es considerada una enfermedad inflamatoria.
La inflamación es considerada un importante factor de riesgo de la enfermedad cardiovascular.
La existencia de la inflamación crónica en la diabetes está basada en el aumento de la concentraciones en el plasma de la proteína C-reactiva, del fibrinógeno y de la interluquina 6 (IL-6) de la interlukina 1 (IL-1) y del TNF (Tumor Necrosis factor) (18).
Las citoquinas inflamatorias aumentan la permeabilidad vascular y cambian las respuestas vaso regulatorias, aumentan la adhesión de los leucocitos al endotelio y facilitan la formación de trombos al inducir la actividad procoagulatoria inhibiendo las vías anticoagulantes y obstaculizando la fibrinolosis por la vía de estimulación del PAI-1 (Inhibidor del Activador del plasminógeno).
El factor nuclear B (NFB) consiste en una familia de factores de transcripción que regula la respuesta inflamatoria de las células vasculares, también es un regulador de los genes que controlan la proliferación celular y la sobrevida de las células y protege contra la apoptosis activando la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD).
El NF-B es activado por el TNF y la IL-1 y por la hiper-glicemia, los productos finales de la glicosilación avanzado (AGES), la angiotensina II y los lípidos oxidados y la insulina.
La familia de citoquinas del TNF juegan un rol importante al regular la respuesta inmune, la inflamación y la apoptosis.
La primera citoquina de la familia es el TNF que es producido por los neutrófilos, macrófagos y adiptocitos e induce otras citoquinas poderosas como la IL-6 que regula la expresión de la proteína C reactiva que a su vez aumenta la expresión del ICAM-1, VCAM-1, E selectina, endotelina, además disminuye la expresión de eNOS y eleva la expresión del receptor de la angiotensina tipo 1.
Estudios recientes indican que el TNF está comprometido en la patogenia de la nefropatía y la retinopatía.
Un estudio reciente en ratas muestra que el TNF juega un rol muy importante en la apoptosis microvascular en la diabetes. Cuando fueron tratadas con pegsunercept, un inhibidor del TNF, se redujo al número de células que mostraban actividad de la caspasa-3 en 70 a 80%.
Es posible que la inhibición del TNF sea una opción terapéutica potencial para prevenir esta comorbilidad (19).
Hay un grupo de receptores de membrana denominados TRAIL (tumor necrosis alfa relacionados al ligando de la apoptosis). Este receptor puede tener actividad anti cáncer sin causar toxicidad.
Algunos estudios han señalado que la Osteo protegerina está aumentada en los pacientes diabéticos y más aún en los pacientes con enfermedad cardiovascular (20, 21).
Se ha observado que la insulina reduce la expresión del TRAIL en aortas de ratas en vivo.
Este mismo resultado se obtuvo en células del músculo liso.
En ambos estudios los niveles elevados de glucosa no tuvieron efecto sobre la expresión del TRAIL.
Los niveles plasmáticos de Proteína-C-reactiva PCR están elevadas tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2. La PCR tiene un rol significativo en la aterogénesis en las células endoteliales y varios estudios han demostrado que los niveles de PCR predicen la enfermedad cardiovascular.
Dislipidemia
La dislipidemia en el diabético se caracteriza por niveles bajos de colesterol HDL y un exceso de las partículas pequeñas y densas de la LDL y está asociada a la obesidad, a la diabetes y a la resistencia a la insulina. El aumento postprandial de las lipoproteínas ricas en triacylglicerol como los quilo micrones y la LDL, aumentan el estrés oxidativo y así causan disfunción endotelial y apoptosis (22).
Hiperglicemia y disfunción endelotelial
Hay varios mecanismos que pueden explicar como la hiperglicemia causa las complicaciones vasculares.
Hay varias vías metabólicas que pueden ser activadas por la hiperglicemia y que se potencian unas a otras, la base para la activación de estas vías es sobre la producción de ROS en las mitocondrias, inducida por la hiperglicemia.
La vía del poliol-sorbitol-aldosa-reductasa
En una gran cantidad de células, el exceso de glucosa es reducido a sorbitol por la aldosa reductasa.
El sorbitol es metabolizado, posteriormente a fructosa, por la dehidrogenasa del sorbitol. Esta es la llamada vía del poliol. Al mismo tiempo se aumenta la oxidación de la NAPDH a NAP+ y la reducción de NAD+ a NADU, que son los cofactores que reducen la disponibilidad de óxido nítrico. Esto causa un desbalance que produce hipoxia celular.
Estudios en ratas y retinas humanas produjo evidencia que esta vía puede jugar un rol importante en la retinopatía diabética (23).
La vía del diacilglicerol y la proteína kinasa-C
La hiperglicemia aumenta los niveles de DAC lo que a su vez activa la PKC. Los oxidantes como loa H2 O2 pueden también activar esta vida.
Hay cuando menos once isoformas de PKC. En las células vasculares la isoforma PKC beta II es la más frecuentemente activada.
Las consecuencias patogénicas de la activación de la PCK incluye disregulación de la permeabilidad vascular a través de la inducción del factor de crecimiento endotelial (VEGF) en las células del músculo liso, disregulación del flujo sanguíneo al disminuir la actividad del NOS endotelial y aumento de la síntesis de endotelina, engrosamiento de la membrana basal a través del factor de crecimiento beta (TGF) que media el aumento de la producción del colágeno tipo IV y fibronectina, aumento de la expresión del PAI-1 que impide la fibrinolosis y activación de las enzimas que producen super- óxido como la NADPH y aumento de la producción del superóxido lo que aumenta el estrés oxidativo (24, 25).
Productos finales de la glicación
no enzimática (AGES)
Los productos de la glicación no enzimática son un grupo heterogéneo de compuestos que se acumulan en el plasma y los tejidos en la diabetes y la insuficiencia renal (26).
Hay evidencia que estos productos están asociados a las complicaciones de la diabetes.
Típicas complicaciones microvasculares se desarrollan inyectando proteínas modificadas por los AGES en animales no diabéticos.
La glicación no enzimática de proteínas es una reacción de condensación entre el grupo carbonil de la glucosa libre y el termianl N de los grupos amina de las proteínas como la lisina y la arginina, lo que produce bases Schiff intermediarios que van a la restructuración de Amadori para formar aductos proteína-glucosa estable como por ejemplo la hemoglobina glicosilada A1C (HbA1c) y fructosamina.
Recientemente se ha encontrado que la glucosa puede autooxidarse y formar productos carbonil (glioxal, metilglio-oxial y 3 deoxiglucosona) que pueden reaccionar con las proteínas para formar productos de glicooxidación.
En las células endoteliales el metilglioxal es probablemente el principal AGE formado.
Los AGES pueden interferir con la función endotelial en varias formas. Pueden actuar como oxidantes y causa la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Disminuyen la elasticidad arterial y modifican el colágeno. Estimulan la interacción de las células mononucleares y de las macromoléculas como el LDL con la pared endotelial.
Pueden impedir la unión del haparan-sulfato a la matriz extracelular lo que resulta una pérdida de las uniones iónicas y por lo tanto en aumento de la permeabilidad.
En el estado temprano de la micro angiopatía diabética hay vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo y aumento de la permeabilidad capilar.
Cuando los AGES circulan en la sangre son altamente reactivos pero son destoxificados por varias enzimas.
Cuando no son eliminados por el riñón, pueden generar nuevos AGES.
Los AGES modifican las proteínas y estas se ligan a los receptores de los AGES en diferentes tipos de células, como las células endoteliales afectando adversamente la expresión de la trombomodulina, el factor tisular y VCAM-1 lleva también a la apoptosis.
La glicación no enzimática del LDL y su rol en la patogenia de la ateroesclerosis. Está aumentada en la diabetes, lo que lleva al no reconocimiento del LDL por el receptor lo que aumenta el tiempo de circulación de la lipoproteína lo que permite mayor oxidación.
El LDL glicado en células de cordón umbilical reduce la proliferación y favorece la apoptosis.
Por lo que la medida de los AGES puede permitir estimar el tiempo de exposición a la glucosa y estimar el grado de control de la diabetes y también su relación con el daño tisular.
Hiperglicemia y estrés oxidativo
Se ha encontrado un mecanismo unificado de estas vías.
El aumento de producción de radicales supeóxido por la cadena de transporte de electrones en las mitocandrias juega un rol fundamental en la activación de esta vía.
La sobre producción de superóxido inducida por la hiperglicemia inhibe la actividad de GADBH en un 66%.
En las células endoteliales de la aorta, la hiperglicemia induce la producción de superóxido por las mitocondrias, lo que impide la actividad y expresión del eNOS (27).
La inhibición de la hiperglicemia proviene la formación de AGES.
Las Ros en bajas concentraciones participan en la regulación de actividades celulares fundamentales de la célula como el crecimiento y las respuestas a la adaptación celular. En concentraciones altas pueden causar estrés oxidativo e injuria celular y apoptosis.
Las ROS pueden modificar la actividad endotelial por una variedad de mecanismo como la peroxidación de los lípidos de la membrana, activación del NF-B y disminución de la disponibilidad de NO.
Estudios recientes han demostrado que la exposición transitoria del endotelio de células de aorta humana a la hiperglicemia inducen cambios epigenéticos persistentes en el promotor del NF-B (nuclear factor B) debido al aumento del metilglioxal (28).
Esto indica que la hiperglicemia transitoria puede causar persistentes efectos aterogénicos, lo que provee una base molecular para explicar la variación del riesgo de complicaciones vasculares en los diabéticos.
Se conoce que el estrés oxidativo induce la senescencia prematura en los fibroblastos, es decir, pierden su capacidad de dividirse y pueden ir a la apoptosis si el daño no es reparado. La producción de NO se reduce en estas células. La senescencia aumenta la inflamación vascular y la trombosis en los vasos promoviendo los eventos cardiovasculares.
Hay evidencia que la senescencia es más acelerada en pacientes con diabetes comparados con individuos sanos.
Hiperglicemia y apoptosis
Numerosos estudios proveen evidencia que la hiperglicemia induce la apoptosis de las células endoteliales. Estos estudios se han focalizado principalmente en células endoteliales o humanas del riñón, la retina, el miocardio y células endoteliales de la vena umbilical.
Un estudio en estas últimas células, demostró que la hiperglicemia induce la apoptosis y disminuye el VEGF (vascular endothelial growth factor) y aumenta la proteína Bax pero no afecta la Bel-2, lo que activa la producción de caspasa 3, por tanto la apoptosis cuando se agregó VEGF se previno la apoptosis al inhibir la generación de ROS, la sobre carga de célula y la vía de apoptosis de la mitocondrias (29, 30).
Un aumento en el calcio celular causa que haya más calcio en la mitocondria, lo que causa mayor permeabilidad lo que es un factor importante en la apoptosis.
Células del cordón umbilical sometidas a concentraciones altas de glucosa mostraron inhibición de la oxidación de ácidos grasos. Esto sugiere un relación causal con la apoptosis.
Un estudio reciente con células endoteliales del islote pancreático demostró que la hiperglicemia sostenida aumenta la apoptosis.
El estudio también detectó aumento de la producción de citoquinas inflamatorias con IL-1 lo que puede inducir apoptosis.
Conclusión
La relación entre micro y macroangiopatía de la diabetes y la disfunción endotelial es complejo. Numerosos factores están comprometidos, hiperglicemia, hiperinsulinemia y la obesidad que se influencian el uno al otro.
Aunque la apoptosis es un fenómeno natural en todos los organismos multicelulares su aceleración es probablemente un factor crucial.
Un mecanismo común a la disfunción endotelial y a la apoptosis es el estrés oxidativo por lo que un tratamiento dirigido a reducir el estrés oxidativo en las células endoteliales puede ser una respuesta a este problema mayor en la salud, que pronto afectará al 5% de la población mundial.
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1 Profesor Emérito de la Universidad Peruana “Cayetano Heredia”. Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina.
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