Walter De la Cruz Ramírez ⁽¹⁾, Willy Zapata Luyo ⁽¹⁾, Littman Apaza Nina ⁽²⁾, Lucio Portilla Soto ⁽¹⁾

Resumen

Introducción: El hipoparatiroidismo presenta diversas manifestaciones neurológicas dentro de las cuales las crisis epilépticas y las calcificaciones intracraneales son algunas de las principales. En el presente reporte se describe a tres pacientes con hipoparatiroidismo que presentaron crisis epilépticas y calcificaciones intracraneales extensas. Casos clínicos: Tres pacientes fueron admitidos en el Departamento de Epilepsia del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas por presentar crisis epilépticas tónico-clónico generalizadas. Ellos no tenían diagnóstico previo de hipoparatiroidismo, el cual fue sospechado a partir del hallazgo por tomografía computarizada de cráneo de calcificaciones extensas bilaterales simétricas en núcleos basales, sustancia blanca y cerebelo, y exámenes bioquímicos que mostraron bajos niveles de calcio sérico. En los tres casos presentados los niveles bajos de parathormona y la ausencia de causas secundarias de destrucción o remoción del tejido paratiroideo confirmaron el diagnóstico de hipoparatiroidismo idiopático. Los pacientes fueron tratados con carbonato de calcio, vitamina D y fármacos antiepilépticos. En los controles posteriores se evidenció que dos de los tres casos persistieron con hipocalcemia y sólo uno de ellos reportó una completa remisión de los síntomas neurológicos. Conclusiones: En pacientes con crisis epilépticas y calcificaciones intracraneales extensas se debe considerar el diagnóstico de hipoparatiroidismo.

Palabras clave: Hipoparatiroidismo, hipocalcemia, calcificaciones intracraneales, crisis epilépticas.

Abstract

Introduction: Hypoparathyroidism presents several neurological manifestations including seizures and intracranial calcifications. We describe three patients with idiopathic hypoparathyroidism who presented seizures and extensive intracranial calcifications. Cases reports: Three patients were admitted to the Department of Epilepsy of the National Institute of Neurological Sciences for presenting generalized tonic-clonic seizures. They had no previous diagnosis of hypoparathyroidism but it was suspected from CT scans finding of extensive bilateral symmetrical calcifications in basal nuclei, white matter and cerebellum and biochemical tests, which showed low levels of serum calcium. In all cases, low levels of parathyroid hormone and the absence of secondary causes of destruction or removal of the parathyroid tissue confirmed the diagnosis of idiopathic hypoparathyroidism. The cases were treated with calcium carbonate, vitamin D and antiepileptic drugs. In subsequent evaluations, two of the three cases with hypocalcaemia persisted and only one of them reported a complete remission of neurologic symptoms. Conclusions: In patients with seizures and extensive intracranial calcifications should consider the diagnosis of hypoparathyroidism.

Key words: Hypoparathyroidism, hypocalcaemia, intracranial calcifications, seizures.

Introducción

El hipoparatiroidismo (HP) es un trastorno poco común caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia debido a una secreción o acción insuficiente de la hormona paratiroidea (HPT) ^(1,2). Las causas del HP pueden ser quirúrgicas (destrucción o remoción inadvertida de tejido paratiroideo), autoinmunitarias, infiltrativas e idiopáticas ⁽³⁾. El hipoparatiroidismo idiopático (HPI), que por lo general es de origen genético, se diagnóstica después de la exclusión de otras causas conocidas ^{(2, 3)}.

Entre las manifestaciones neurológicas del HPI se encuentra el clásico hallazgo radiológico de calcificaciones intracraneales bilaterales y simétricas en núcleos basales (NB) y diversas manifestaciones clínicas que incluyen parestesias, espasmo carpopedal, crisis epilépticas, desordenes del movimiento y síntomas neuro-psiquiátricos ^(2-4). De estas manifestaciones, se cree que las crisis epilépticas son debidas a la hipocalcemia y a las calcificaciones cerebrales en áreas vasculares y perivasculares ⁽²⁾.

En este artículo se describe a tres pacientes que presentan calcificaciones intracraneales extensas y crisis epilépticas como principal manifestación neurológica de HPI.

Casos clínicos

Paciente mujer de 25 años de edad, con antecedentes de haber presentado dos crisis epilépticas, la primera hace 11 años y la segunda hace cuatro años; depresión la cual fue tratada hace ocho años con un fármaco antidepresivo por seis meses e hipotiroidismo hace siete años. La paciente fue admitida en el Departamento de Epilepsia por presentar cefalea crónica diaria desde hace 14 años y dos crisis epilépticas tónico-clónico generalizadas presentadas durante el mes anterior a su internamiento. El examen físico general y neurológico fue normal. Una tomografía computarizada (TC) de cráneo realizada hace 11 años evidenció calcificaciones cerebrales bilaterales simétricas en NB y sustancia blanca. En una nueva TC de cráneo se halló incremento en el tamaño de las calcificaciones cerebrales bilaterales en NB y sustancia blanca (Figura 1). El electroencefalograma (EEG) mostró lentificación intermitente generalizada de la actividad de base. Los exámenes bioquímicos mostraron: calcio sérico 4,31 mg/dL (normal: 8,6-10,2 mg/dL), fósforo sérico 7,91 mg/dL (normal: 2,7-4,5 mg/dL), HPT 1,62 pg/mL (normal: 15-65 pg/mL), la hormona estimulante del tiroides (TSH) ultrasensible 12,93 uUI/mL y la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) presentaron valores normales (Tabla 1). Las pruebas de función renal y los niveles de proteínas plasmáticas fueron normales y ninguna prueba para enfermedad autoinmunitaria fue positiva. La paciente fue tratada inicialmente con 25 ug/día de levotiroxina, 1200 UI/día de colecalciferol, 1500 mg/día de carbonato de calcio y 1500 mg/día de ácido valproico (VPA). Luego de un mes se incrementó la dosis de levotiroxina a 75 ug/día, de colecalciferol a 2400 UI/día y de carbonato de calcio a 3000 mg/día. En los cuatro meses siguientes, la paciente persistió con hipocalcemia, pero reportó una remisión completa de las cefaleas y de las crisis epilépticas.

Figura 1. Imágenes de TC de cráneo del caso 1, tomadas 11 años antes (A-D) y en la actualidad (E-H) que muestran el aumento de las calcificaciones bilaterales simétricas en núcleos básales y sustancia blanca.

Caso 2

Se trata de un paciente varón de 33 años de edad, con antecedentes de haber presentado una crisis epiléptica tónico-clónico generalizada aislada hace 22 años y deterioro cognitivo con episodios de alucinaciones visuales en el último año. El paciente fue admitido en el Departamento de Epilepsia debido a un trauma cráneo-encefálico por un nuevo episodio de crisis epiléptica tónico-clónico generalizada. El examen físico general y neurológico mostró desorientación temporal y espacial y ausencia de déficit neurológico focal, catarata o tetania. En la TC de cráneo, se observó una hemorragia subaracnoidea por contusión cerebral en lóbulo temporal derecho así como calcificaciones intracraneales bilaterales simétricas en NB, cápsula interna, tálamo, sustancia blanca y cerebelo (Figura 2). En el EEG se observó lentificación intermitente generalizada y focal en región temporal derecha. Los exámenes bioquímicos mostraron los siguientes resultados: calcio sérico 4,74 mg/dL, HPT 3,44 pg/mL, TSH ultrasensible, T3 y T4 fueron normales (Tabla 1). No se evidenciaron anormalidad en las pruebas de función renal y los niveles de proteínas plasmáticas y ninguna prueba para enfermedad autoinmunitaria fue positiva. El paciente fue tratado inicialmente con 1200 UI/día de colecalciferol, 1500 mg/día de carbonato de calcio y 300 mg/día de fenitoina (PHT). Luego de dos meses, se incrementó la dosis de colecalciferol a 2400 UI/día y de carbonato de calcio a 3000 mg/día. En los tres meses siguientes, el paciente persistió con hipocalcemia, mejoró su deterioro cognitivo, disminuyó la frecuencia de crisis epilépticas y no volvió a presentar alucinaciones visuales.

TE: tiempo de enfermedad; CE: crisis epilépticas; DC: deterioro cognitivo; PS: psicosis; PK: parkinsonismo; NB: núcleos basales; HPT: hormona paratiroidea; CC: carbonato de calcio; VD: vitamina D, VPA; ácido valproico, PHT: fenitoina; OXC: oxcarbazepina. Niveles séricos normales de: Calcio: 8,6-10,2 mg/dL; Fósforo: 2,7-4,5 mg/dL y HPT: 15-65 pg/mL

Figura 2. Imágenes de TC de cráneo del caso 2, que muestran hemorragia subaracnoidea por contusión cerebral en lóbulo temporal derecho y calcificaciones bilaterales simétricas en núcleos básales, cápsula interna, tálamo, sustancia blanca y ambos hemisferios cerebelosos.

Caso 3

Paciente varón de 45 años de edad con Síndrome de Down. Admitido por presentar desde hace un año, inestabilidad postural y deterioro cognitivo de agravamiento progresivo y crisis epilépticas tónico-clónico generalizadas. El examen físico general y neurológico mostró deterioro cognitivo, discinesia y rigidez. No se observó catarata ni tetania. La TC y resonancia magnética de cráneo, mostraron atrofia cerebral y calcificaciones bilaterales simétricas en NB. El EEG mostró lentificación generalizada continua. Los exámenes bioquímicos mostraron los siguientes resultados: calcio sérico 8 mg/dL, el fósforo sérico 3 mg/dL, la vitamina B12 baja (<150 pg/mL), HPT 9,77 pg/mL, TSH ultrasensible elevada (9,98 uUI/mL), el T3 y T4 fueron normales (Tabla1). Las pruebas de función renal y los niveles de proteínas plasmáticas no evidenciaron anormalidad y ninguna prueba para enfermedad autoinmunitaria fue positiva. El paciente fue tratado con 25 ug/día de levotiroxina que luego de dos meses se incrementó a 50 ug/día, 800 UI/día de colecalciferol, 1000 mg/día de carbonato de calcio, 10000 UI/semana de vitamina B12 por un mes y 600 mg/día de oxcarbazepina (OXC). En los controles posteriores los niveles de calcio sérico se normalizaron y disminuyeron la frecuencia de las crisis epilépticas, pero persistió con el deterioro cognitivo y el parkinsonismo.

Discusión

Los tres casos descritos reunieron los criterios de diagnóstico de HPI que incluyen la presencia de hipocalcemia, normo o hiperfosfatemia, niveles séricos bajos de HPT, y la ausencia de disfunción renal y otras enfermedad que puedan causar las anormalidades anteriormente descritas ^(1-4). Utilizando estos criterios, Nakamura et al. ⁽¹⁾ reportaron una prevalencia de HPI de 7,2 casos por millón de habitantes en el Japón.

Las calcificaciones intracraneales en NB se presentan en el 0,3-0,6% de las TC de cráneo realizadas en la población general ⁽⁵⁾. Estas calcificaciones, incidentalmente halladas, tienen diversas causas, comprobándose HPI sólo en el 5-10% de los pacientes ^(4,5). En los pacientes con HPI o seudohipopara-tiroidismo conocido que han sido sometidos a un estudio de TC de cráneo, el 59-93% tienen calcificaciones intracraneales; y de ellos, la mayoría presentan HPI ^(2,4). Estas calcificaciones, serían menos probables en el HP post-quirúrgico debido a que un seguimiento post-operatorio adecuado permitiría un diagnóstico y tratamiento precoz ^{(4, 6)}.

Las calcificaciones intracraneales asociadas a HPI, usualmente se presentan en forma bilateral y simétrica comprometiendo casi siempre los NB ^{(2, 4, 7, 8)}. Sin embargo, sólo en el 21% de los casos se limitan a estos núcleos, ya que en la mayoría, tienen una distribución más extensa, localizándose además en la cápsula interna, corteza, sustancia blanca subcortical y cerebelo ^{(2 ,4, 7)}. Así, de los tres casos presentados, sólo uno presentaba calcificaciones restringidas a los NB.

Aún no se conoce claramente el mecanismo de depósito de calcio, pero podría ser causado por las concentraciones anormalmente crónicas de calcio y fosfato en los espacios intracelular y extracelular ^(4-10). Las áreas donde se deposita el calcio se encuentran próximas a la pared vascular de arteriolas y capilares donde hay una alta tasa de flujo sanguíneo ⁽⁵⁾. La presencia de las calcificaciones así como la magnitud de su extensión intracraneal dependería de la duración y severidad de la hipocalcemia, ello explicaría que estos hallazgos sean más comunes en el HPI y el seudohipoparatiroidismo y menos frecuentes en el HP post-quirúrgico ^(6-10). De los casos presentados, los casos 1 y 2, que tuvieron el tiempo de enfermedad más prolongado, presentaron calcificaciones intracraneales más extensas; en cambio el caso 3, que tuvo un tiempo de enfermedad más corto y menor severidad de hipocalcemia, presentó calcificaciones restringidas sólo a los núcleos basales.

Las manifestaciones neurológicas del HPI son variables, así, puede haber pacientes asintomáticos cuyas calcificaciones intracraneales son hallazgos casuales, hasta pacientes con graves y diversos síndromes neurológicos ^(1-5,14). Las manifestaciones por compromiso del sistema nervioso periférico son debilidad muscular, parestesias, presencia de signo de Chevostek y de Trousseau, y tetania ^(2,14). Entre las manifestaciones por compromiso del sistema nervioso central se reportan a las crisis epilépticas ^(9-13), trastornos extrapiramidales ⁽⁷⁾ y desórdenes neuro-psiquiátricos ⁽¹⁵⁾. De los pacientes descritos en este reporte, los tres presentaron crisis epilépticas; dos de ellos manifestaron síntomas neuro-psiquiátricos (deterioro cognitivo y psicosis); uno presentó síntomas extra-piramidales y ninguno evidenció síntomas o signos de compromiso del sistema nervioso periférico. Se debe destacar que ningún paciente presentó otros síntomas del HP como la presencia de uñas quebradizas, alopecia, cataratas, sordera, piel seca y escamosa o deformaciones dentales.

Las crisis epilépticas se presentan en el 54%-64% de pacientes con HPI ^(2,4). Estas crisis, que pueden ser tónico-clónico generalizadas, focales motoras, ausencias atípicas o acinéticas, se deben principalmente a la hipocalcemia ^(2,8-13,16). Estas crisis epilépticas tienen un pobre control con fármacos antiepilépticos y un buen control cuando se normaliza los niveles de calcio sérico ^(8-13). De los casos reportados, todos presentaron crisis epilépticas tónico-clónico generalizadas. Después del inicio de tratamiento con carbonato de calcio, vitamina D y antiepiléptico uno estuvo libre de crisis y dos presentaron disminución de la frecuencia de crisis aún sin normalización de calcio sérico.

No está claro que las calcificaciones intracraneales intervengan en la fisiopatología de las crisis epilépticas, pues se han hecho tres observaciones ⁽⁸⁾: 1) pacientes con HP y crisis epilépticas no presentan calcificaciones, 2) pacientes con calcificaciones en núcleos básales y sin hipocalcemia no presentan crisis epilépticas y 3) las calcificaciones intracraneales en el HP generalmente tienen una distribución bilateral y simétrica y no se corresponde con las crisis epilépticas focales.

Si bien la fisiopatología de la mayoría de síndromes neurológicos que acompañan al HPI se asocia a la hipocalcemia, se ha observado que algunos trastornos extrapiramidales (parkinsonismo⁽⁷⁾) y neuro-psiquiátricos (demencia ⁽¹⁵⁾) no remiten completamente con el tratamiento de la hipocalcemia con carbonato de calcio y vitamina D. En estos trastornos, las calcificaciones intracraneales producirían procesos degenerativos vasculares iniciados por el depósito de cristales de calcio ^(7,10). De los casos presentados, el tratamiento de la hipocalcemia sólo disminuyó la intensidad del parkinsonismo y el deterioro cognitivo de los Casos 2 y 3.

Si bien en varios reportes de casos ^(6-15) se señala que el tratamiento del HP con calcio y vitamina D restablece la normocalcemia y propicia la estabilización del cuadro neurológico, Bhadada et al. ⁽²⁾ refieren que este tratamiento suele ser subóptimo por la dificultad en lograr la normocalcemia y normofosfatemia siendo necesario además el uso de diuréticos tiazídicos para disminuir la excreción renal de calcio. Los casos reportados cumplieron un periodo de seguimiento de aproximadamente cinco meses cada uno, en este tiempo se observó que sólo en un paciente se logró la normalización de los niveles séricos de calcio aun con dosis bajas de carbonato de calcio y colecalciferol. En los casos 1 y 2 hubiera sido necesario un periodo de seguimiento mayor para poder incrementar las dosis de calcio y vitamina D o sumar un diurético tiazídico al tratamiento.

En conclusión, en los pacientes con crisis epilépticas y calcificaciones intracraneales extensas se debe considerar el diagnóstico de hipoparatiroidismo.

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¹ Médico Neurólogo, Departamento de Epilepsia, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. ² Médico Residente de Neurología, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas.