VOLÚMEN 52 - NÚMERO 1 - ENERO - MARZO 2013
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VOLÚMEN 52 - NÚMERO 1 - ENERO - MARZO 2013 |
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| ¿Es la proteotoxicicidad la enfermedad de Alzheimer del corazón ?(1)
La homeostasis de las proteínas juega un papel en el desarrollo de numerosos desórdenes. Las proteínas mal conformadas juegan un rol central en la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. En años recientes se ha encontrado que proteínas mal conformadas juegan un rol en la fisiopatología de enfermedades cardíacas comunes como la hipertrofia cardiaca patológica y cardiomiopatías isquémicas, llevando a la sugerencia de que las proteínas mal conformadas son contribuyentes a la progresión de la falla cardíaca. El corazón es un sincicio funcional, propagando impulsos eléctricos entre diferentes células y así el corazón funciona como un todo. El mantenimiento de la salud de los cardiomiocitos es crítica. Los cardiomiocitos están compuestos por componentes especializados como los sarcómeros y las mitocondrias. Los cardiomiocitos tienen un potencial de regeneración muy limitado. La función óptima de los miocitos depende de un balance crítico entre la síntesis de proteínas, su conformación y su destrucción. Las nuevas proteínas sintetizadas, se asocian con moléculas acompañantes (chaperonas) que las estabilizan y las conforman. Hay varias clases de chaperonas en el músculo cardíaco. Son esenciales para garantizar la calidad de las proteínas, lo que asegura una función cardíaca apropiada e impide la muerte celular. Balanceando la síntesis de nuevas proteínas en el corazón, está la proteólisis de proteínas mal conformadas o dañadas. Esta acción es realizada por dos sistemas: el de la ubiquitina y el proteosoma y el proceso de autofagia. Los dos sistemas funcionan en concierto, cuando las chaperonas no pueden recomponer las proteínas son presentadas a las ubiquitinas para su destrucción. Nuevas proteínas reemplazan a las degradadas. La autofagia es un proceso catabólico no específico que destruye las proteínas en el caso del estrés celular como la deprivación de nutrientes. La falla de la autofagia se ha relacionado a ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad cardíaca isquémica y a la cardiomiopatía inducida por la quimioterapia. Diferentes formas de estrés (perturbaciones del pH, la temperatura, la presión osmótica, el estrés mecánico, el estrés oxidativo y las alteraciones en el código genético) inducen a las proteínas celulares, a mal formarse y estas se asocian y forman oligómeros solubles, lo que lleva a un proceso denominado proteo toxicidad. Los oligómeros solubles interfieren con la función celular, interfiriendo las señales celulares y el tráfico de moléculas que pueden terminar en la muerte de la célula. Esta acumulación no está restringida a enfermedades neurodegenerativas, también está relacionada con desórdenes cardíacos como la cardiomiopatía hipertrófica y la cardiomiopatía con dilatación. Experimentos con ratones han confirmado estos hallazgos. La cardiomiopatía relacionada a la desmina es un desorden genético raro que se relaciona a proteínas mal conformadas. La desmina es una proteína en los cardiomiocitos que impide la mala conformación de las proteinas. Los pacientes presentan debilidad muscular, arritmias cardíacas, trastornos de la conducción y cardiomiopatía. Nuevas estrategias para impedir la mala conformación de las proteínas, se están desarrollando para tratar enfermedades cardiovasculares comunes por ejemplo, el aumento de la HPS (heat schock protein) especialmente la HSPB1 y la HSPB8 se está utilizando una droga en ratones, la geranil acetona, lo que disminuye el tamaño del corazón, disminuye la fibrosis y aumenta la supervivencia. Se ha demostrado que el ejercicio puede ser beneficio para disminuir las proteínas mal formadas. Se ha encontrado similitud en los oligómeros preamiloides de la cardiomiopatía y los de la enfermedad de Alzheimer. Esto explica los beneficios en la función cognoscitiva en la enfermedad de Alzheimer, con el ejercicio. Hay también otras enfermedades relacionadas con este sistema de proteínas mal conformadas, por ejemplo, la fibrosis quística. En este caso, la mutación genética da lugar a una proteína mal formada en el canal de cloro por lo que es eliminado. Se están estudiando pequeñas moléculas que corrigen la mala formación y permite el normal funcionamiento de los canales. Se están buscando drogas para reducir la proteotoxicidad en la insuficiencia cardíaca, para disminuir los efectos de la alta concentración de glucosa plasmática sobre las neuronas, para disminuir la formación de proteína tau presente en la enfermedad de Alzheimer. A pesar del gran aumento en el número de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva ha habido pocos avances en su tratamiento, por lo que entender la proteotoxicidad puede abrir un nuevo camino. Rolando Calderón Velasco El sistema de la hemostasia como modulador de la ateroesclerosis(1) Abundantes datos experimentales sugieren un rol de varios constituyentes de la membrana de las plaquetas y del sistema de la coagulación en la regulación de la progresión de la ateroesclerosis. La inflamación sistémica induce el cambio a endotelio pro aterogénico. Hay aumento en la expresión de moléculas de adhesión celular con la selectina P y la selectina E. La adhesión de las plaquetas se realiza a través de la unión de los receptores de la glicoproteina Ib alfa de las plaquetas al factor de Von Willebrandt y la adhesión se afirma con las integrinas B3. Una vez adheridas las plaquetas segregan mediadores aterogénicos como citoquinas, quemoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y factores de la coagulación. Dentro de las lesiones ateroescleróticas en humanos se forma una red de coagulación, que aumenta la generación de trombina y esta está relacionada con la calidad de la placa ateroesclerótica. Factor tisular: El factor tisular (tissue factor) es un receptor transmembrana de las citoquinas y es considerado el primer iniciador de la cascada de la coagulación. Tiene un rol en la prevención del sangrado después de las injurias. Dentro de la lesión ateroesclerótica, el factor tisular se localiza predominantemente en los macrófagos. La actividad del factor tisular, es mayor en lesiones de pacientes con angina inestable o infarto del miocardio comparados con la forma estable. El factor VII de la cuagulación se expresa, extrahepáticamente en los vasos normales y ateroescleróticos y se colocaliza con el factor tisular en los macrófagos y en las células del músculo lizo. Hay una relación entre el factor VII y un aumento en el espesor de la íntima-media. Esto ha sido documentado en pacientes con enfermedad arterial periférica. Factor XA El factor XA activado, actúa sobre las células endoteliales, leucocitos, células del músculo liso y células dendríticas por lo que se producen citoquinas inflamatorias, interluquina 6, interluquina 8 y aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular y de factores de crecimiento, todo lo cual contribuye a la progresión de la placa ateroesclerótica. Estos efectos son disminuidos por las heparinas. Trombina La trombina es una proteasa serina única. Es determinante en la coagulación, pero también tiene acción en otros sistemas: inmune, nervioso, gastrointestinal, músculo esquelético. El melagatrán, un inhibidor directo de la trombina, reduce la progresión de la ateroesclerosis en ratones "knock out" para el apolipo proteína G y promueve la estabilización de la placa al atenuar la síntesis de las metalo proteinasas. Sin embargo, un estudio reciente (Circultion 2009;120:774-784) demostró un aumento en el tamaño de la placa de ratones hipercoagulandos demostrando que contribuye a una placa más estable. Los datos clínicos, muestran una asociación positiva entre los marcadores de la generación de trombina y la carga de la placa ateroesclerótica. En el plasma, el factor VII circula en un complejo con el factor Von Willebrand, que modula la actividad del factor VIII en la circulación. Los ratones deficientes en el factor de Von Willebrand tienen menos placas ateroescleróticas que los controles. Fibrinógeno, fibrina y factor XIII En estudios clínicos se ha encontrado una fuerte asociación entre elevados niveles de fibrinógeno en el plasma y el riesgo de enfermedad cardiovascular. El fibrinógeno puede afectar la placa a través de diferentes mecanismos, favoreciendo la permeabilidad de las células endoteliales, la acumulación extracelular de colesterol LDL y la formación de células espumosas, induciendo la migración de monocitos y de células del músculo liso, aumentando la reactividad o agregación de las plaquetas, aumentando la inflamación. Un aumento en los niveles plasmáticos del Dimero-D está asociado con aumento de la inflamación y de la enfermedad cardiovascular y están considerados como un biomarcador de aterotrombosis. El inhibidor del factor tisular (ya mencionado) está sobreexpresado en las lesiones ateroescleróticas. Se colocaliza con el factor tisular y atenúa su actividad en las lesiones ateroescleróticas. La administración del inhibidor del factor tisular, reduce la velocidad de inflamación y la expresión del TNF (tumor necrosis factor) quemoquinas y mieloperoxidasa. Es un potente inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz, que son consideradas fundamentales en la desestabilización de la placa. La sobreexpresión del inhibidor del factor tisular, regula el aclaramiento de las lipoproteinas por lo que se reduce el colesterol y el desarrollo de la placa ateroesclerótica. Rolando Calderón Velasco
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